一种镇痛药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了式I所示的间甲氧基苯丙酮的制备方法，具体合成路线如下：。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了式I所示的间甲氧基苯丙酮的制备方法，具体合成路线如下：。【专利说明】
:本专利技术涉及一种镇痛药中间体间甲氧基苯丙酮的制备方法，具体来说，是制备他喷他多中间体的制备方法。
技术介绍
:镇痛药主要作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉的药物。很多镇痛药如哌替啶、镇痛新、强痛定等均属管理药品，一般不轻易使用。镇痛药主要作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉的药物。大多为阿片类药物(如吗啡)及其人工合成品(如哌替啶、镇痛新等)，能缓解骨折、烧伤等锐痛(是与解热镇痛药区别之处)，长期连续应用，多有成瘾性，故应避免长期使用。对呼吸中枢有抑制作用，中毒时，可因呼吸抑制而导致死亡。很多镇痛药如哌替啶、镇痛新、强痛定等均属管理药品，一般不轻易使用。他喷他多(tapentadol hydrochloride)于2008年11月21日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，其商品名还没有确认。该药是由美国Johnson&Johnson公司研发，临床上使用的速释片有50、75、100 mg 3种规格。本品用于缓解中度及重度急性疼痛。他喷他多的中文化学名称:(-)-(lR，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酌 盐酸盐；英文化学名称:(-)-(lR, 2R) -3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methylp ropyl) PHenol hydrochloride;分子式:C14H23NOHC1;相对分子质量:257180; CAS 登记号:17559120920。文献报道了他喷他多的合成路线:以3-戊酮为原料，与二甲胺盐酸盐发生Mannich反应生成外消旋体，继而与3-溴苯甲醚发生Grignard反应，再经过非对映异构体的分离、外消旋体的拆分，氯化和还原后得到中间体(-)-(lR，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯甲醚盐酸盐，该中间体经浓氢溴酸水解后成盐得到他喷他多他喷他多能够激活阿片受体，尤其是μ 2受体(MOR)，可用来缓解中度及重度急性疼痛。吗啡作为一种典型的MOR拮抗剂，对急性疼痛具有显著作用，但是对慢性疼痛、神经痛及炎症疼痛疗效较低，且长期使用吗啡将会产生镇痛作用的耐受性和成瘾性。他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物，它有两种作用机制:一种是作用于阿片μ 2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射和口服均可获得较高的血药浓度，与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性。药代动力学研究表明，他喷他多的口服绝对生物利用度为32%，且代谢稳定，几乎可全部代谢为无活性的结合物，大约在5d后代谢达到平衡。他喷他多常见的不良反应是恶心、呕吐、头晕及失眠，同时也可能出现呼吸抑制；当共同服用其他阿片类药物、违禁药物或酒精时，对中枢神经系统具有抑制成瘾作用。本专利中描述的镇痛药中间体间甲氧基苯丙酮为他喷他多的中间体，目前查到有以下方法对其进行合成:1、1987 年的文献 Canadian Journal of Chemistry, 65 (11)，2568-74 报道的间甲氧基苯丙酮的制备方法如下:【权利要求】1.一种化合物I所示间甲氧基苯丙酮的制备方法，其特征在于:2.权利要求1所示的方法，其中反应体系为酸性体系。3.权利要求2所示的方法，采用三氯氧磷为反应的催化剂。4.权利要求1~3中任一项制备方法，其中化合物II的制备方法如下: A)化合物III与硫酸二甲酯反应，5.权利要求4所示的制备方法，步骤B在缩合剂存在下进行缩合。6.权利要求5所示的制备方法，所述的缩合剂为三氯氧磷。7.权利要求4所示的方法，制备化合物I用一锅煮，不单独将化合物II分离，而直接在反应体系中进行下一步反应，制备化合物I。【文档编号】C07C69/738GK103664564SQ201210325871【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月6日 优先权日:2012年9月6日 【专利技术者】郑星, 覃军, 刘登贵, 魏国祥, 吉澍 申请人:重庆博腾制药科技股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物I所示间甲氧基苯丙酮的制备方法，其特征在于： 化合物II水解、脱羧，得到化合物I。FDA0000210485251.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑星，覃军，刘登贵，魏国祥，吉澍，
申请(专利权)人：重庆博腾制药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85