咪唑并吡啶化合物制造技术

本发明专利技术提供基于由可溶性鸟苷酸环化酶激活作用带来的cGMP生成增强作用的心血管疾病的优良的治疗或预防药。发现在咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的3位具有氨基甲酰基以及在8位具有通过氧原子键合的取代基的咪唑并吡啶化合物显示出强力的由可溶性鸟苷酸环化酶激活作用带来的cGMP生成增强作用，能够形成可溶性鸟苷酸环化酶参与的各种心血管疾病的优良的治疗或预防药，从而完成了本发明专利技术。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并吡啶化合物
本专利技术涉及药物组合物、例如作为具有可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活作用并且基于cGMP信号的改善的各种心血管疾病的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑并吡啶化合物。
技术介绍
cGMP (环憐酸鸟苷，cyclic guano sine monophosphate)是重要的细胞内信使，通过cGMP依赖性蛋白激酶、磷酸二酯酶以及离子通道的调节，参与平滑肌细胞的松弛及增殖、血小板凝集及胶粘、以及神经细胞的信号传递的各种生理现象的控制。该cGMP作为对各种细胞外以及细胞内刺激的应答，由三磷酸鸟苷(GTP)通过鸟苷酸环化酶催化生成。鸟苷酸环化酶目前为止已经报道了两组。即为由肽信使(例如心房利钠肽或脑利钠肽等)刺激的粒状鸟苷酸环化酶、以及由一氧化氮(NO)刺激的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)。sGC(可溶性鸟苷酸环化酶,soluble guanylate cyclase)是对维持生物体的体内平衡发挥非常重要的作用的信息传递物质即NO的最重要的靶分子之一，形成NO/sGC/cGMP系。报道称该酶由两个亚单位构成且每一个异二聚体含有一个血红素，血红素对于激活机理而言发挥中心的作用。可以认为NO通过与血红素的铁原子结合，酶变成活性构象。因此，在不含血红素的酶制备物中，不能受到NO刺激。一氧化碳(CO)也能够与血红素中心铁原子结合，但CO引起的刺激比NO引起的刺激显著低。sGC由α以及β亚单位构成。报道了序列、组织特异性分布、以及在不同的生长阶段中的表达彼此不同的几个亚单位的亚型。在也包括人的哺乳类中研究各个亚单位的分布，α I以及β I亚单位在 大部分的脏器中表达，这些α 1β I的形式广泛认为是按功能发挥作用的异二聚体的形式。报道了在与α?β I相比少数的脏器中确认到α 2亚单位，其在脑、肺、大肠、心脏、脾脏、子宫、胎盘中比α I表达得更多。被称为α3以及β 3的亚单位能从人脑分离出，与α I以及β I相同。另外，根据最近的研究，示出了包括在催化性区域中介入的ci2i亚单位。所有亚单位在催化性区域中显示出高同源性。在病理条件化中，报道了由于游离基的发生增加等原因，引起对NO等sGC激活因子的生成的抑制或分解的促进。随着激活因子的减少，NO/sGC/cGMP信号减弱，引起例如血压上升、血小板激活、或细胞增殖以及细胞粘着的增加。结果，引起各种心血管疾病、即高血压(包括肺性高血压)、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、动脉末梢疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、性腺机能减退。因此，以该酶的选择激活作为机制的新型药剂可以考虑使cGMP生成正常化的可能性，实现该疾病的治疗或预防。作为sGC激活剂，已知例如:后述的依赖于NO供体等血红素基使sGC激活的“血红素依赖性刺激剂”和不依赖于血红素基的“血红素非依赖性激活剂”(非专利文献2)。为了 sGC激活，至今广泛使用有机硝酸盐这样的被称为NO供体的一组化合物。这些化合物为血红素依赖性刺激剂，其通过在体内代谢而产生NO，该NO通过与血红素中心铁原子结合，将sGC激活。但是，NO供体除了副作用之外，还具有显示耐性的效果减少等重大的缺点，期望不具有这些缺点的新sGC激活剂。作为具有sGC激活作用的化合物，例如报道了以下的式(a)~(C)的化合物(专利文献I)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐，(式中的标记表示以下的含义，A1：R0、?R00?(芳基)、卤代低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；R0：相同或彼此不同，低级烷基；R00：相同或彼此不同，低级亚烷基；R1：H、R0、卤素、?CN、?CO2H、?CO2R0或?R00?OH；R2：H、R0、C3?6环烷基或卤代低级烷基；R3：H、R0、?R00?CO2H或?R00?CO2R0；R4：?Y?A2或A3，或者R3和R4可以与所键合的N原子一起成为一体而形成可被选自由?OH、?R00?OH、?CO2H、?CO2R0以及苯基组成的组中的一种以上的基团取代的含氮饱和杂环；Y：可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1?10亚烷基、可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C2?10亚烯基或?SO2?(可被选自G2组中的一种以上的基团取代的低级亚烷基)?；G2组：?CO2H、?CO2R0、?OH、?OR0、?O?CO?R0、?OSi(R0)3、?NH2、?NHR0、?N(R0)2、?NH?CO?R0、?SR0、?CO?NH?SO2?R0、可被取代的芳基以及可被取代的杂芳基、A2：H、?OH、?O?CO?R0、?O?(芳基)、?CO?R0、?CO?R00?OH、?CO2?R00?(芳基)、?CO?NH2、?CO?NHR0、?CO?N(R0)2、可被取代的环烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；A3：H、可被选自G1组中的一种以上的基团取代的环烷基、可被选自G1组中的一种以上的基团取代的杂环烷基、可被选自G1组中的一种以上的基团取代的芳基或可被选自G1组中的一种以上的基团取代的杂芳基；G1组：R0、卤代低级烷基、?R00?OH、卤素、氧代、?NO2、?OH、?OR0、?O?R00?N(R0)2、?NH2、?CO?R0、?CO?R00?OH、?CO2H、?CO2R0、?CO?NH2、?CO?NHR0、?CO?N(R0)2、?CO2?R00?(苯基)、?SO2?R0、?SO2?NH2、?SO2?NHR0、?SO2?N(R0)2、?SO2?R00?CO2H、?SO2?R00?CO2R0、?SO2?(苯基)、?SO2?R00?(苯基)、?R00?CO2H、?R00?CO2R0、?R00?CO?NH2、?R00?CO?NHR0、?R00?CO?N(R0)2、?R00?NH2、?R00?NHR0、?R00?N(R0)2、?R00?(苯基)、?R00?(亚苯基)?R0、?R00?(环烷基)、?R00?(杂环烷基)、?R00?(单环式含氮杂芳基)、环烷基、苯基、?(亚苯基)?R0、?(亚苯基)?CO2H、?(亚苯基)?CO2R0、?(吡啶二基)?CO2H、?(吡啶二基)?CO2R0、?(哌啶二基)?R0、?(亚苯基)?R00?CO2H、?R00?(亚苯基)?CO2H、?R00?(亚苯基)?CO2R0、单环式含氮杂芳基以及杂环烷基；R5：相同或彼此不同，H或R0；但是，式(I)的化合物不是8?(苄氧基)?2?甲基咪唑并[1,2?a]吡啶?3?甲酰胺和8?(苄氧基)?2?甲基咪唑并[1,2?a]吡啶?3?基](哌嗪?1?基)甲酮)。FDA0000428124010000011.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.30 JP 2011-119826;2011.12.28 JP 2011-28761.式(I)的化合物或其盐， 2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中， A1为环己基或可被I个以上的F取代的苯基，R1为H, R2为R°, R3为H, R5为H,R4 为-Y-A2 或 A3， Y为可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1,亚烷基， G2组为-CO2H以及-0H， A2为H、环烷基、吡啶基或可被选自低级烷基和-CO2H的基团取代的苯基， A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的选自环戊基、二氢化茚基、二氢环戊二烯并噻吩基、二氢环戊二烯并呋喃基以及二氢环戊二烯并吡咯基的环烷基或者可被选自G1组中的一种以上的基团取代的哌啶基或吡咯烷基，并且G1组为R°、卤素、-C02H、-oh、-CO2R0, -CN、-NO2、苯基、-SO2-NH2, -SO3H 以及-S03R。。3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，A1为环己基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6- 二氟苯基或2，3，6-三氟苯基，R4为由下述式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)中任意一个表不的基团，4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，A1为2，6-二氟苯基，R2为甲基，R4为由式(A)或式⑶表示的基团，X为-HC=CH-，η为1，R6为F，并且R7为_C02H。5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A1为环烷基，R1为H，R2为甲基，R3为H，R4为A3，A3为由下述式㈧或⑶表示的基团， 6.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R2为甲基，R4为由式(C)或(D)表示的基团。7.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，A1为环己基或2，6-二氟苯基，R2为甲基，R4为A3，A3为由式(A)或式(B)表示的基团，X为-HC=CH-, η为1，R5分别为H，R6为H，R7为-CO2H。8.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R2为甲基，R4为由式(E)表示的基团。9.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R2为甲基，R4为由式(F)表示的基团。10.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R2为甲基，R4为由式(G)表示的基团。11.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自由下述化合物组成的组中的化合物: (3S)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸、 (IS，2R) -1-[ ({8-[ (2，6- 二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[I, 2_a]吡唳-3-基}羰基)氨基]二氢化茚-2-甲酸、 (IS, 2R)-l-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基]羰基}氨基)二氢化茚-2-甲酸、 (IR，2S)-l-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]羰基}氨基)二氢化茚-2-甲酸、 8-[(2，6- 二氟苄基)氧基]-N-(l，3- 二羟基-2-苯基丙烷-2-基)_2_甲基咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺、 (IS，2R) -1-[ ({8-[ (2，6- 二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[I, 2-a]吡唳-3-基}羰基)氨基]_7_氟二氢化却-2-甲酸、 (IS，2R) -1-[ ({8-[ (2，6- 二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[I, 2-a]吡唳-3-基}羰基)氨基]-4-甲基二氢化茚-2-甲酸、 (1S，2R)-1-( {[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)_5_氟二氢化却-2-甲酸、 (1S，2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)~7~氟二氢化却~2~甲酸、 (IR，2S)-1-( {[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)~7~氟二氢化却~2~甲酸、 (1S，2R)-1-( {[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-4-甲基二氢化茚-2-甲酸、 (IS, 2R) -1-[ ({2-甲基-8-[ (2, 3, 6- 二氟苄基)氧基]咪唑并[I, 2-a]批P定-3-基}羰基)氨基]二氢化茚-2-甲酸、 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(IR)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺、8_ [ (2, 6- 二氣苄基)氧基 _N- [ (IR, 2R) ~2~ 羟基 _2，3~ _.M1 _1H-却-1-基]~2~ 甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺、 8-[(2，3- 二氟苄基)氧基]-Ν-(1，3- 二羟基-2-苯基丙烷-2-基)_2_甲基咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺、 8_[ (2, 6- 二氣苄基)氧基]-N- [1, 3- 二羟基-2-(吡啶-2-基)丙烷~2~基]~2~甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺、8-(环己基甲氧基)-N-[(lR)-2-羟基-1-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：古贺祐司，前野恭一，佐藤一平，今村佳正，花泽毅，饭田真依子，大根和彦，今村健一郎，渡边翼，野泽荣典，柴田洋，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：
国别省市：