【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物
本专利技术涉及新型的吡啶并吡嗪类化合物,其药物组合物以及其医药用途。
技术介绍
蛋白激酶是最大的人类酶家族,包括500多种蛋白。脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸蛋白激酶Syk家族的一员,调节早期B细胞的发育以及成熟B细胞的活化、信号和生存。Syk是一种非受体型酪氨酸激酶,在许多细胞的免疫受体及整合素介导的信号中发挥重要的作用,这些细胞包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、血小板及破骨细胞。本文所述的免疫受体包括传统的免疫受体和免疫受体样分子。传统的免疫受体包括B细胞和T细胞抗原受体以及各种免疫球蛋白受体(Fe受体)。免疫受体样分子在结构上与免疫受体相关,或者参与类似的信号传导通路,并且主要参与非适应性免疫功能,包括例如,中性粒细胞启动、自然杀伤细胞识别及破骨细胞活性等。整合素是在控制固有免疫和适应性免疫的白细胞黏附和活化过程中发挥重要作用的细胞表面受体。配体结合导致免疫受体和整合素的激活,从而激活Src家族激酶并磷酸化受体相关跨膜接头蛋白的胞浆面的免疫受体酪氨酸启动基序(ITAMs)。Syk与接头蛋白的磷酸化的ITAM基序相结合后,导致Syk的活化以及随后的磷酸化,进而启动下游信号通路。Syk对于B细胞受体(BCR)信号介导的B细胞活化是必要的。Syk与磷酸化的B细胞受体结合后被启动,继而启动B细胞受体活化后的早期信号事件。B细胞受体介导的B细胞信号可介导多种生物学效应,反过来这一信号通路又依赖于B细胞的发育阶段。必须严格调控 ...
【技术保护点】
结构式(I)的至少一种化合物:和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中:R1独立地选取自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1?C6烷基、任选取代的C3?C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1?C6烷氧基;R2选自?NR5R6、?OR7、?S(O)nR8、?C(O)R9、?C(O)OR7、?C(O)NR5R6、?NR5C(O)R9、?NR5S(O)nR8、?NR5S(O)nNR10R11、?NR5C(O)OR7、?NR5C(O)NR10R11、?S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基,或者选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,这些基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、?NR5R6、?OR7、?S(O)nR8、?C(O)R9、?C(O)OR7、?CN、?C(O)NR5R6、?NR5C(O)R9、?NR5S(O)nR8、?NR5S(O)nNR10R11、?NR5C(O)OR7、?NR5C(O)NR10R11、?NO2、?S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.08 CN PCT/CN2011/0754311.结构式(I)的至少一种化合物:2.如权利要求1所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R1独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C6烷氧基。3.如权利要求1或2所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基,每个基团均任选地被取代。4.如权利要求1至3中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R1独立地选自氢、羟基和烷基。5.如权利要求1至4中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中m是I。6.如权利要求1至5中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R2是C5-Cltl芳基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基,这些基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6、-OR7、-S (O)nR8、-C (O) R9、-C (0) OR7、-CN、-C (0)NR5R6、-NR5C (O)R9, -NR5S (O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NR10R11' -NO2、-S (0)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-Cltl芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基; R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基,且除氢外,这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基, 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环,且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基和任选取代的磺酰氨基。7.如权利要求1至6中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R2选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基恶唑基、异p恶'唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基,上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6、-or7、-S(O)nR8, -C(O)R9、-C(O)OR7, -CN、-C(0)NR5R6, -NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8, -NR5S(O)nNR10R11' -NR5C(O)OR' -NR5C(0)NR10R11, -NO2, -S(O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡略烷基、四氣咲喃基、喊淀基、喊嚷基、吗琳基、闻吗琳基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑 啉基、唑基、异喝,唑基、噻唑基、 噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基,且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6' -OR7、-S (O)nR8、-C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) R9、-NR5S (0)nR8、-NR5S (0) nNR1QRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NRiqR11、-NO2、-S (0) nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基; R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基,且除氢外,这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基; 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环,且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。8.如权利要求1至7中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R2独立地选自: 9.如权利要求1至8中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R2是 10.如权利要求1至8中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R2是 11.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R3和R4彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3_8环烷基、C5,芳基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基,且除氢外,这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6' -OR7、-S (0)nR8、-C (0) R9、-C (0) OR7、-CN、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) R9、-NR5S (0)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C(O)OR' -NR5C (0) NR10R11, -NO2、_S (O)nNR5R6、任选取代的 C「C6 烷基、任选取代的C3_8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5_1(l芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基, 或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元的单环、稠合双环或螺环,并任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6' -OR7、-S (0)nR8、-C (0) R9、-C (0) OR7、-CN、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) R9、-NR5S (0)nR8、-NR5S(O)nNR10R11, -NR5C(O)OR' -NR5C (0) NR10R11, -NO2、_S (O)nNR5R6、任选取代的 C「C6 烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-Cltl芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基; R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基,且除氢外,这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基, 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环,且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。12.如权利要求1至11中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R3和R4分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、,恶,唑基、异》I.唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、喷哚基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、喊淀基、喊嚷基、吗琳基、闻吗琳基、硫代吗琳基、二氣杂环庚烷基、氧杂氣杂环庚烷基,上述取代基除氢外,均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6, -OR7、-S(O)nR8、-C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6^-NR5C (0) R9、-NR5S (0) nR8、-NR5S (0) nNRlclRn、-NR5C (0)OR7、-NR5C(O)NR10R11, -NO2, -S (O)nNR5R6;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、喊淀基、喊嚷基、吗琳基、闻吗琳基、硫代吗琳基、二氣杂环庚烷基、氧杂氣杂环庚烷基、吡淀基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、wg唑基、异$翁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基、C2-C6烯基、C2-C6炔基,且上述取代基均任选地被取代, 或者R3和R4与它们相连接的氮原子一起可形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-12元的单环、稠合双环或螺环,并任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6' -OR7、-S (O)nR8、-C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) R9、-NR5S (0)nR8、-NR5S (0) nNRlclRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NRloR11^-NO2, -S (0) nNR5R6 ;或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、任选取代的吡略烷基、四氣咲喃基、喊淀基、喊嚷基、吗琳基、闻吗琳基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑啉基、唑基、异〃恶I唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩`基、苯并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、任选取代的苯基、萘基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基,且上述取代基均可任选地被取代; R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基,且除氢外,这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基, 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环,且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。13.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R3和R4分别独立的选自氢、烷基、环烷基和杂环基,且上述取代基除氢外均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6, -OR7、-S(O)nR8、-C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6^-NR5C (0) R9、-NR5S (0) nR8、-NR5S (0) nNRlclRn、-NR5C (0)OR7、-NR5C (0) NRloR11^-NO2, -S (0)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基; R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基,且除氢外,这些取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基, 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环,且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。14.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R4是氢,R3是低级烷基,且所述的低级烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代:烷基、环烷基、杂环基和杂芳基,且这些基团又任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6、-OR7、-S (O)nR8, -C (O) R9、-C (O) OR7、-CN、-C (0) NR5R6, -NR5C(O)R9、-NR5S (0) nR8、-NR5S (0) nNRlclRn、-NR5C (0) OR7、-NR5C (0) NR10R11, -NO2、-S (0) nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基; R5> R6> R7> R8> R9> R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基,且除氢外,这些取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基, 或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环,且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、羟基、氰基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的磺酰氨基。15.如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐,其中R3和R4与它们相连接的氮原子一起形成任选地含有额外1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元单环,该环任选地被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8, -C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(0)NR5R6, -NR5C(O)R9, -NR5S(O)nR8、-...
【专利技术属性】
技术研发人员:苏慰国,邓伟,纪建国,
申请(专利权)人:和记黄埔医药上海有限公司,
类型:
国别省市:
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