用于治疗神经系统障碍和癌症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮技术方案

本申请提供的是PAK抑制剂和使用PAK抑制剂治疗CNS障碍例如神经精神性障碍或神经纤维瘤病的方法。本申请还描述了使用PAK抑制剂治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经系统障碍和癌症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2, 3-D]嘧啶-7(8H)_ 酮交叉参考 本申请要求2011年4月8日提交的美国临时申请61/473，683的权益，将其全部内容引入到本申请中作为参考。
技术介绍
神经系统障碍的特征在于多种令人变得虚弱的情感和认知缺损且可被分类为中枢神经系统(CNS)障碍和外周神经系统(PNS)障碍。I型神经纤维瘤病(NFl)影响外周神经系统中的神经。神经纤维瘤为PNS中的良性神经鞘肿瘤且可导致多种症状(由身体变形和疼痛至认知障碍)。2型神经纤维瘤病(NF2)影响CNS且可在脑和脊髓中引起肿瘤。癌症(也被称为恶性肿瘤)的特征在于细胞的异常生长。存在100多种癌症，包括乳癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、中枢神经系统癌症、白血病和淋巴瘤。癌症的症状随癌症的类型而有很大的变化。对癌症的治疗包括化学疗法、放射疗法和外科手术。已将多种癌症与p21活化激酶的表达和/或活化的变化关联起来，而P21活化激酶在对细胞增殖、细胞极性、侵入和肌动蛋白细胞骨架组建进行控制的生长因子信号传导网络和致癌过程中发挥关键作用。癌症和神经系统障碍的影响是破坏患者及其家人的生活质量。另外,癌症和神经系统障碍给社会带来巨大的保健负担。
技术实现思路
本申请描述了用于治疗由p21活化激酶(p21_activated kinase, PAK)介导的病症或障碍的化合物和组合物。本申请还描述了用于治疗神经系统病症或障碍的方法。在一个实施方案中，本申请描述的化合物和组合物用于治疗外周神经系统(PNS)障碍或病症。在另一个实施方案中，本申请描述的化合物和组合物用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍或病症。本申请还描述了用于对患有癌症或非恶性肿瘤的个体进行治疗的化合物、组合物和方法。在一个实施方案中，所述个体患有癌症(例如包括乳癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、中枢神经系统癌症和淋巴瘤等)，所述方法包括向个体给药以下药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的P21活化激酶(PAK)的抑制剂例如本申请描述的PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6的抑制剂。在另一个实施方案中，所述个体患有非恶性肿瘤。本申请还描述了用于对患有CNS障碍的个体进行治疗的化合物、组合物和方法，所述CNS障碍为例如但不限于精神分裂症、脆性X综合征(FXS)、临床抑郁症、与年龄相关的认知衰退、轻度认知缺损、亨廷顿病、帕金森病、神经纤维瘤病、阿尔茨海默病、癫痫、孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder)、智力低下、唐氏综合征等,所述方法包括向个体给药以下药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的P21活化激酶(PAK)的抑制剂例如本申请描述的PAK1、PAK2、PAK3或PAK4的抑制剂。PAK的活化被证实在棘(spine)形态发生中发挥重要作用。在一些情况下，PAK活性的削弱降低、阻止或逆转棘形态发生中的缺陷。在一些实施方案中，给药第I组PAK(PAK1、PAK2和/或PAK3)和/或第II组PAK(PAK4、PAK5和/或PAK6)中的一种或多种的抑制剂以在患有以下病症的个体中挽救棘形态发生中的缺陷，这改善了突触功能、认知和/或行为，在所述病症中树突棘形态、密度和/或功能是错乱的，包括但不限于异常的棘密度、棘尺寸、棘形状、棘可塑性、棘运动性或棘可塑性。一个方面为具有式I结构的化合物或其药用盐或N-氧化物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I结构的化合物或其药用盐或N?氧化物：其中R7为其中环T为芳基或杂芳基环；R3为取代或未取代的环烷基、经由R3的碳原子与环T连接的取代或未取代的杂芳基或经由R3的碳原子与环T连接的取代或未取代的杂环烷基；Q为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；每个R4独立地为卤素、?CN、?NO2、?OH、?OCF3、?OCH2F、?OCF2H、?CF3、?SR8、?NR10S(=O)2R9、?S(=O)2N(R10)2、?C(=O)R8、?OC(=O)R9、?CO2R10、?N(R10)2、?C(=O)N(R10)2、?NR10C(=O)R10、?NR10C(=O)OR10、?NR10C(=O)N(R10)2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；R8为H或R9；R9为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；每个R10独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或者R10与它们所连接的原子一起形成杂环；环B为芳基或杂芳基；每个R5独立地为卤素、?CN、?NO2、?OH、?SR8、?S(=O)R9、?S(=O)2R9、 NR10S(=O)2R9、?S(=O)2N(R10)2、?C(=O)R8、?OC(=O)R9、?CO2R10、?N(R10)2、?C(=O)N(R10)2、?NR10C(=O)R10、?NR10C(=O)OR10、?NR10C(=O)N(R10)2、?OR10、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；r为0?8；和s为0?4。FDA0000431567560000011.jpg,FDA0000431567560000012.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.08 US 61/473,6831.具有式I结构的化合物或其药用盐或N-氧化物: 2.权利要求1的化合物，其中R3为取代或未取代的环烷基。3.权利要求2的化合物，其中环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。4.权利要求1的化合物，其中环T为杂芳基环。5.权利要求4的化合物，其中环T选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-氧杂-2，3- 二唑、1-氧杂-2，4- 二唑、1-氧杂-2，5-二唑、1-氧杂-3，4-二唑、1-硫杂-2，3-二唑、1-硫杂-2，4-二唑、1-硫杂-2，5-二唑、1-硫杂_3，4- 二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。6.权利要求5的化合物，其中R3为C-联杂环烷基。7.权利要求5的化合物，其中R3为取代或未取代的C-联杂芳基。8.权利要求7的化合物，其中R3选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-氧杂-2，3- 二唑、1-氧杂-2，4- 二唑、1-氧杂-2，5-二唑、1-氧杂-3，4-二唑、1-硫杂-2，3-二唑、1-硫杂-2，4-二唑、1-硫杂-2，5-二唑、1-硫杂_3，4- 二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。9.权利要求1的化合物，其中环T为芳基环。10.权利要求9的化合物，其中环T为苯基环。11.权利要求10的化合物，其中R3为C-联杂环烷基。12.权利要求10的化合物，其中R3为取代或未取代的C-联杂芳基。13.权利要求12的化合物，其中R3选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-氧杂-2，3- 二唑、1-氧杂-2，4- 二唑、1-氧杂-2，5-二唑、1-氧杂-3，4-二唑、1-硫杂-2，3-二唑、1-硫杂-2，4-二唑、1-硫杂-2，5-二唑、1-硫杂_3，4- 二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。14.权利要求8或13的化合物，其具有式II结构: 15.权利要求8或13的化合物，其具有式III结构: 16.权利要求13的化合物，其具有式IV结构: 17.权利要求13的化合物，其具有式V结构: 18.权利要求13的化合物，其具有式Va化合物: 19.权利要求13的化合物，其具有式Vb化合物: 20.权利要求8或13的化合物，其中r为0-7,和为 21.权利要求20的化合物，其中R5为卤素、_CN、-0H、取代或未取代的烷基、-OR10、-NRiqS (=0) 2R9、-S (=0) 2N (Riq) 2、-N (Riq) 2、-C (=0) N (Riq) 2、-NR10C (=0) Ric1、-NR10C (=0) OR1。、-NR10C (=0)N(Rici)2或取代或未取代的杂环烷基。22.权利要求20 的化合物，其中至少一个 R5 为-NRiqS (=0) 2R9、-S (=0) 2N (Riq) 2、-N (Riq) 2、-C (=0) N (Riq) 2、-NR10C (=0) R10、-NR10C (=0) OR10、-NR10C (=0) N (Riq) 2 或取代或未取代的杂环烷基。23.权利要求20的化合物，其中至少一个R5为-N(Rltl)2或取代或未取代的杂环烷基。24.权利要求20的化合物，其中至少一个R5为取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的吡咯烷或取代或未取代的吗啉。25.权利要求20的化合物，其中至少一个R5为-0R1CI。26.权利要求8、13或20中任一项的化合物，其中1?4独立地为卤素、-0队-0!1、-(^&、-0CF3、-OCF2H, -CF3> -SR8、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基。27.权利要求8、13或20中任一项的化合物，其中s为O。28.权利要求8、13或20中任一项的化合物，其中Q为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。29.权利要求8、13或20中任一项的化合物，其中Q为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。30.权利要求8、13或20中任一项的化合物，其中Q为取代或未取代的环烷基烷基或取代或未取代的杂环烷基烷基。31.权利要求8、13或20中任一项的化合物，其中Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。32.权利要求8、13或20中任一项的化合物，其中Q为取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。33.化合物，其选自: 34.化合物，其具有下面的结构: 35.权利要求34的化合物，其中R1为经由R1的碳原子与所述苯基连接的5-元杂芳基。36.权利要求34的化合物，其中R1为经由R1的碳原子与所述苯基连接的6-元杂芳基。37.权利要求35或36的化合物，其中R1取代有至少一个选自以下的R4:卤素、_CN、_NO.2、-OH、-OCF3、-OCF2H^-CF3、SR8、-S (=0) R9、-S (=0) 2Rg、-NR10S (=0) 2R9、-S (=0) .2N (R10) 2、-OR10、-C (=.0) R8、-OC (=0) R9、-CO2R10、-N (R10) 2、-C (=0) N (R10) 2、-NR10C (=0) R10、-NR10C (=0) OR10、-NR10C (=0)N(Rltl)2和取代或未取代的烷基。38.权利要求37的化合物，其中至少一个R4为C1-C6烷基。39.权利要求38的化合物，其中所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。40.权利要求34的化合物，其中R2为 41.权利要求40的化合物，其中R6为H。42.权利要求40的化合物，其中R6为甲基。43.权利要求40的化合物，其中R6为乙基。44.权利要求40的化合物，其中R6为异丙基。45.权利要求40的化合物，其中m为O和η为O。46.权利要求40的化合物，其中R5为卤素，和η为O。47.权利要求46的化合物，其中R5为氟。48.权利要求34的化合物，其中R3为甲基。49.权利要求34的化合物，其中R3为乙基。50.化合物，其具有下面的结构: 51.药物组合物，其包含权利要求1-50中任一项的化合物及其药用赋形剂、载体或粘合剂。52.抑制或部分抑制p21活化激酶的活性的方法，包括使所述激酶与权利要求1-50中任一项的化合物或其药用盐、溶剂化物或N-氧化物或权利要求51的组合物接触。53.权利要求52的方法，其中在体内，使所述p21活化激酶与权利要求1-50中任一项的化合物或权利要求51的组合物接触。54.权利要求52的方法，其中在体外，使p21活化激酶与权利要求1-50中任一项的化合物或权利要求51的组合物接触。55.权利要求52的方法，其中所述p21活化激酶为ΡΑΚΙ、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6。56.权利要求52的方法，其中所述p21活化激酶为第I组p21活化激酶。57.权利要求52的方法，其中给药治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物或权利要求51的组合物造成对一种或多种第I组p21活化激酶的基本完全抑制。58.权利要求52的方法，其中给药治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物或权利要求51的组合物造成对一种或多种第I组p21活化激酶的部分抑制。59.权利要求52的方法，其中给药治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物或权利要求51的组合物调节树突棘形态或突触功能。60.权利要求52的方法，其中给药治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物或权利要求51的组合物调节树突棘密度。61.权利要求52的方法，其中给药治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物或权利要求51的组合物调节树突棘长度。62.权利要求52的方法，其中给药治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物或权利要求51的组合物调节树突棘颈部直径。63.权利要求52的方法，其中给药治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物或权利要求51的组合物调节树突棘头部直径。64.在个体中治疗CNS障碍的方法，包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物或其药用盐、溶剂化物或N-氧化物或权利要求51的组合物。65.权利要求64的方法，其中所述CNS障碍为神经精神性障碍、神经变性障碍或神经发育障碍。66.权利要求64或65的方法，其中所述CNS障碍为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、轻度认知缺损、孤独症、孤独症谱系障碍、双相性精神障碍和抑郁。67.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：D坎贝尔，SG杜隆，
申请(专利权)人：阿弗拉克西斯控股股份有限公司，
类型：
国别省市：