取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类新的哌嗪化合物以及包含该化合物的药物组合物，用于抑制5-羟色胺再摄取和/或激动5-HT1A受体。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及他们在治疗中枢神经系统功能障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，具体设及用于治疗中枢神经系统功能障碍的取代的嗽 嗦化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的是可W作为5-哲色胺再摄 取抑制剂或/和5-HTia受体激动剂的嗽嗦化合物。
技术介绍
5-哲色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统 (CN巧功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。括抗或激动 一定类型的5-哲色胺受体可W有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14 种5-哲色胺受体被确认。该些受体可分为不同家族，分别记作5-HTi、5-HT2、5-HT3、5-HT4、 5-HTg、5-HTe和5-HT 7,而各族中的不同亚型则用a、b和C等区分。中枢神经的5-哲色胺神 经元位于脑干的中缝核，而5-HTia受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于 中缝核的5-哲色胺的区域，包括：额叶皮质、外侧隔、杏仁核、海马和下丘脑。在该些皮质边 缘区域，5-HTia位于突触后膜。与此同时，5-HT 1A受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能 够降低神经元的放电速率（即每动作电位释放5-哲色胺的数量），W及神经递质的合成，继 而降低投射区中5-哲色胺的活性。激活突触前膜的5-HTia受体可W抑制酪氨酸哲化酶的 合成和谷氨酸通道（产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核）的活性，从而间接降低5-哲色 胺的输运（Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C. Drevets. S-HT" receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009, 88(1):17-31)。 在所有与5-哲色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫 生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命 年会跃居到所有疾病的第二位。炬 romet E, An 化 ade LH, Hwang I,et al., Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011,9:90)。 历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括S环类抗抑郁药（TCAs) 和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs)，该些药物主要靠对神经递质（多己胺、去甲肾上腺素和5-哲 色胺）的阻断作用来发挥疗效。然而，对祀标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的 使用。到20世纪80年代，5-哲色胺选择性再摄取抑制剂（SSRIs)的出现，改变了该种情状。 与TCAs相比，该类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小（Sarko J. Andidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose.血erg Med Clin No;rth Am, 2000 ; 18(4) :637-54)。 传统的SSRIs治疗通过抑制5-哲色胺的再摄取和调节其转运来增加5-哲色胺 的含量。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HTia自身受体，导致5-哲色胺的释放 量减少，使突触间5-哲色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HTia 自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HTia自身 受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因（Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, et al. , The therapeutic role of 5-HT" and 5-町4 receptors in depression. J Psychiatry Neurosci, 2004, 29(4) : 252-65)。因此，克服5-HTia自身受体括抗剂的负反馈 作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。 与SSRIS相比，5-HTia受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-哲 色胺受体，W增加SSRI潜伏作用期中的5-哲色胺神经传递。化iger和WiIcox证明 了螺环酬和吉化隆是临床上有效的5-HTia部分激动剂（Feiger, A. Psycho地armacol. Bull. 1996, 32:659-65)。标准SSRI治疗中加入了螺环酬，在先前对抑郁的标准治疗无反应 的患者中引起显著的改善值imitriou, E. J. Clin. Psycho地armacol. , 1998, 18:465-9)。 本专利技术提供了一些具有5-哲色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HTia受体激动剂 活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具 有更好的药效、药代性质和/或毒理特性。 专利技术摘要[000引 W下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。该些方面和其他部分在后面 有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容 与引用文献有差异时，W本说明书的公开内容为准。 本专利技术提供一类新化合物，该化合物对5-哲色胺再摄取有选择性抑制作用和/或 对5-HTia受体有激动作用，可W用于制备治疗人类中枢神经系统（CN巧功能障碍，比如抑郁 症、焦虑症、双相障碍的药物。本专利技术还提供制备该类化合物的方法W及含有此类化合物的 药物组合物。 一方面，本专利技术设及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，【主权项】1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、互变异构 体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药， 其中：X为式（Π )所示的结构：其中，各键么和键分别独立地为-或=; 各U\U2、U3和U 4分别独立地为CR 2、N、-CR2R2a-或-NR2b-，或者U 1和U 2,或U3和U 4联合 成-CR2R2' -NR2b-、-O-或-S-的形式； V为CR2或N ; W 为-NR2b-、-0-或-S-; L 为-CR3R4-; r 为 3、4、5 或 6 ; q 为 1、2、3 或 4 ; Y为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，前提条件是所述杂环基和杂芳基是以碳基与主体 分子相连，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被一个或多个R5基团所取 代； 各R1独立地为H、D、F、C1、&、I、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-0R。、烷基、烯基或炔基，其中所 述烷基、烯基和炔基独立任选地被一个或多个R6基团所取代； 各 R2、RlP R 2b分别独立地为 H、D、F、C1、&、I、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-OR。、-S ( = 0) JT、-C ( = 0) Rc、-C ( = 0) 0RC、-C ( = 0) NRaRb、-S ( = 0) 2NRaRb、-OC ( = 0) 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：X为式(II)所示的结构：其中，各键和键分别独立地为‑或各U1、U2、U3和U4分别独立地为CR2、N、‑CR2R2a‑或‑NR2b‑，或者U1和U2，或U3和U4联合成‑CR2R2a‑、‑NR2b‑、‑O‑或‑S‑的形式；V为CR2或N；W为‑NR2b‑、‑O‑或‑S‑；L为‑CR3R4‑；r为3、4、5或6；q为1、2、3或4；Y为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，前提条件是所述杂环基和杂芳基是以碳基与主体分子相连，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被一个或多个R5基团所取代；各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑NRaRb、‑ORc、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立任选地被一个或多个R6基团所取代；各R2、R2a和R2b分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑NRaRb、‑ORc、‑S(＝O)mRc、‑C(＝O)Rc、‑C(＝O)ORc、‑C(＝O)NRaRb、‑S(＝O)2NRaRb、‑OC(＝O)Rc、‑N(Ra)C(＝O)Rc、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立任选地被一个或多个R6基团所取代；各R3和R4分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NH2、‑OH、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R3、R4，和与它们共同相连的碳原子一起，形成碳环或杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环和杂环独立任选地被一个或多个R6基团所取代；各R5独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑(C0‑C6亚烷基)‑NRaRb、‑(C0‑C6亚烷基)‑ORc、‑(C0‑C6亚烷基)‑S(＝O)mRc、‑C(＝O)Rc、‑C(＝O)ORc、‑C(＝O)NRaRb、‑S(＝O)2NRaRb、‑OC(＝O)Rc、‑N(Ra)C(＝O)Rc、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者相邻环原子上的两个R5，和与它们分别相连的环原子一起，形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，其中所述‑(C0‑C6亚烷基)‑NRaRb、‑(C0‑C6亚烷基)‑ORc、‑(C0‑C6亚烷基)‑S(＝O)mRc、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳环和杂芳环独立任选地被一个或多个R6基团所取代；各R6独立地为F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑OH、‑SH、‑NH2、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基或烷氨基；各Ra和Rb分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、‑(C0‑C6亚烷基)‑环烷基、‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基、‑(C0‑C6亚烷基)‑芳基或‑(C0‑C6亚烷基)‑杂芳基，或者Ra、Rb，和与它们共同相连的氮原子一起，形成杂环；各Rc独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、‑(C0‑C6亚烷基)‑环烷基、‑(C0‑C6亚烷基)‑杂环基、‑(C0‑C6亚烷基)‑芳基或‑(C0‑C6亚烷基)‑杂芳基；和各m独立地为0、1或2。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，金传飞，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44