恩替卡韦的合成中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及恩替卡韦的合成中间体及其制备方法，具体而言，涉及用于制备恩替卡韦的式II的合成中间体、所述中间体的制备方法以及利用式II的中间体制备恩替卡韦的方法，其中R和R’如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
恩替卡韦的合成中间体及其制备方法
本专利技术涉及药物的合成中间体及其制备方法，具体而言，涉及用于制备恩替卡韦的新的合成中间体以及所述中间体的制备方法。专利技术背景恩替卡韦，即下面式I所示的化合物，2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种新的核苷类抗病毒药。恩替卡韦是继拉米夫定和阿德福韦酯后上市的第三个抗乙型肝炎病毒(HBV)的药物，也是目前上市的最高效的抗HBV药物。恩替卡韦的抗HBV作用是拉米夫定的100倍，是阿德福韦酯的30多倍；它的副作用很低，选择指数大于8000，并且对拉米夫定耐药的HBV病毒也具有很好的疗效，是目前治疗乙肝的最重要的药物之一。恩替卡韦的结构中含有一个手性五元碳环和鸟嘌呤母核，其中手性五元碳环上具有三个手性中心和一个环外的亚甲基，结构比较复杂，虽然已报道了不少合成方法，但现有的合成方法在制备中均有困难。目前关于制备恩替卡韦的方法主要有以下几种。中国专利ZL91110831.9和国际申请WO98/09964公开了恩替卡韦的制备方法。该方法以环戊二烯为原料，依次与氯甲基苄甲醚、由(+)-α-蒎烯制备的二蒎烯硼烷配合物(Ipc2BH)反应制得手性中间体iii，再在乙酰丙酮氧化钒[VO(acac)2]催化下经过氧化叔丁醇环氧化得到iv。iv在氢化钠和碘化四丁铵作用下与溴苄反应得v。v在氢化锂作用下和6-苄氧基-2-氨基嘌呤反应得vi。vi经单对甲氧基三苯基氯甲烷(MMTCl)保护氨基得vii，然后在Dess-Martin试剂作用下将羟基氧化成酮基得viii。viii在Nysted试剂和四氯化钛的作用下进行亚甲基化反应得ix。ix与盐酸反应脱去氨基上的MMT和嘌呤环上的苄基得x，最后在三氯化硼作用下脱去碳环羟基上的苄基得恩替卡韦(式I化合物)。该方法如以下流程所示。该制备方法存在的问题是反应复杂，部分试剂成本高，例如起始原料需用价格昂贵的手性硼试剂，而且部分中间体合成的难度大，反应条件苛刻，最终脱苄基采用剧毒的三氯化硼，对环境污染较大，对设备要求高。另外，也有先合成关键中间体II，再与鸟嘌呤环经Mitsunobu反应得到恩替卡韦的方法，但现有的方法中制备中间体II的成本高，反应复杂，缺乏应用价值。例如，在施贵宝公司的专利申请(公开号为WO2004/052310A2)中公开了一种以价格昂贵的Corey内酯为原料的合成方法，如以下流程所示。此外，WO2010/074534利用下述反应经中间体II制备恩替卡韦，但反应条件苛刻，使用的试剂昂贵，难以应用于工业生产。因此，目前需要开发一种新的制备关键中间体II的方法，其能够克服现有方法的问题，具有较高的收率、成本较低并且对环境污染较小。
技术实现思路
在本专利技术中，下列术语具有以下所述的含义：单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。单独或与其他基团组合的术语“亚烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基等。单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。“C5-10芳基”是指含有5-10个碳原子的芳基。例如，C5-10芳基可以是苯基或萘基。“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。“Grubbs催化剂”是指催化烯烃复分解反应的Grubbs催化剂，Grubbs第一代催化剂是例如苯亚甲基-二(三环己基膦)二氯合钌，Grubbs第二代催化剂是例如苯亚甲基-[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑啉亚基]-二氯-(三环己基膦)合钌。“二烷基胺”是指式NR”2的化合物，其中R”各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，例如N，N-二异丙基胺、N，N-二环己基胺。在本文中，“二烷基胺”还包括两个R”与它们所连接的N原子一起形成任选地被烷基取代的杂环的情况，例如2，2，6，6-四甲基六氢吡啶。本专利技术提供了用于式I的恩替卡韦合成中的中间体II的新制备方法，其相对于现有方法具有较高的收率、成本较低并且对环境污染较小。一方面，本专利技术提供一种新的合成中间体II的方法，其特征在于通过不对称催化反应高收率地制备恩替卡韦的手性五元碳环中间体II。在一个实施方案中，提供了中间体II的合成方法：其中R是羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如苄基，(iii)烷氧基亚烷基，例如烷氧基亚甲基，如MeOCH2-，(iv)芳烷氧基亚烷基，例如芳烷氧基亚甲基，如BnOCH2-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；该方法包括以下步骤：c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，其中R’如上文所定义，d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，其中X为卤素，R和R’如上文所定义，f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N，N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，其中R和R’如上文所定义。在上述的反应中，反应溶剂可以是极性或非极性的非质子溶剂，优选的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二氧六环、乙醚。在步骤c中，反应溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯。反应的催化剂可以为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％，反应温度为室温～120℃。在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，例如VO(acac)2，环氧化试剂可以为叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸，反应溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯等溶剂；反应温度为0℃～室温，反应时间为1～48小时。在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素，例如Cl；反应中使用的碱可为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑等；反应溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲基甲酰胺；反应温度为-10℃～45℃。在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是例如二乙基氯化铝，N，N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N，N-二异丙基胺、N，N-二环己基胺和2，2，6，6-四甲基六氢吡啶，优选2，2，6，6-四甲基六氢吡啶；反应温度为-20℃～室温，反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式II化合物的方法，其中R是羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如苄基，(iii)烷氧基亚烷基，例如烷氧基亚甲基，如MeOCH2?，(iv)芳烷氧基亚烷基，例如芳烷氧基亚甲基，如BnOCH2?，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；该方法包括以下步骤：c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，其中R’如上文所定义，d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，其中X为卤素，R和R’如上文所定义，f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N，N?二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，其中R和R’如上文所定义。FDA0000142512130000011.tif,FDA0000142512130000012.tif,FDA0000142512130000013.tif,FDA0000142512130000021.tif,FDA0000142512130000022.tif...

【技术特征摘要】
1.制备式II化合物的方法，其中R是羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基，(iii)烷氧基亚烷基，(iv)芳烷氧基亚烷基，或(v)硅烷基；R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基，或(ii)硅烷基；该方法包括以下步骤：c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，其中R’如上文所定义，d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，其中X为卤素，R和R’如上文所定义，f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N,N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，其中R和R’如上文所定义。2.权利要求1的方法，其中R为苄基、MeOCH2-、BnOCH2-、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。3.权利要求1的方法，其中R’为三苯甲基、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。4.权利要求1-3任意一项的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。5.权利要求1-3任意一项的方法，其中，在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸。6.权利要求5的方法，其中金属钒的配位试剂是VO(acac)2。7.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中，在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。8.权利要求7的方法，其中X为Cl。9.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中，在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。10.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中：在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％；在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸；在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑；在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。11.权利要求10的方法，其中在步骤d中所述金属钒的配位试剂是VO(acac)2；且在步骤e中X为Cl。12.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中用化合物4作为原料并进行其中所述的步骤d)到f)。13.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中用化合物5作为原料并进行其中所述的步骤e)到f)。14.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中用化合物6作为原料直接进行步骤f)。15.式II化合物的合成方法，其中R是羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基，(iii)烷氧基亚烷基，(iv)芳烷氧基亚烷基，或(v)硅烷基；R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基，或(ii)硅烷基；该方法包括以下步骤：a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2其中X为卤素或氰基，b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，其中R’如上文所定义，X为卤素，c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，其中R’如上文所定义，d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，其中X为卤素，R和R’如上文所定义，f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N,N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，其中R和R’如上文所定义。16.权利要求15的方法，其中R为苄基、MeOCH2-、BnOCH2-、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。17.权利要求15的方法，其中R’为三苯甲基、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。18.权利要求15-17任意一项的方法，其中，在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S。19.权利要求15-17任意一项的方法，其中，在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱。20.权利要求19的方法，其中所述的碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺。21.权利要求15-17任意一项的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。22.权利要求15-17任意一项的方法，其中，在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸。23.权利要求22的方法，其中金属钒的配位试剂是VO(acac)2。24.权利要求15-17任意一项所述的方法，其中，在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。25.权利要求24的方法，其中X为Cl。26.权利要求15-17任意一项所述的方法，其中，在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。27.权利要求15-17任意一项所述的方法，其中：在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S；在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱；在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％；在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸；在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑；在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。28.权利要求27的方法，其中在步骤b中所述的碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺；在步骤d中所述金属钒的配位试剂是VO(acac)2；且在步骤e中X为Cl。29.权利要求15-17任意一项所述的方法，其中用化合物2作为原料并进行其中所述的步骤b)到f)。30.式V的化合物：其中R是氢或羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基，(iii)烷氧基亚烷基，(iv)芳烷氧基亚烷基，或(v)硅烷基；R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基，或(ii)硅烷基。31.权利要求30的化合物，其中R为苄基、MeOCH2-、BnOCH2-、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。32.权利要求30的化合物，其中R’为三苯甲基、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。33.权利要求30的化合物，其选自：叔丁基(((1S,2R,3S,5R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-6-氧杂-二环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)二甲基硅烷，(1S,2R,3S,5R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-甲基-6-氧杂-二环[3.1.0]己烷，(1S,2R,3S,5R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-甲基-6-氧杂-二环[3.1.0]己-3-醇。34.制备如权利要求30-32任意一项所述的式V化合物的方法，其中R和R’如权利要求30所述，该方法包括以下步骤：a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2其中X为卤素或氰基，b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，其中R’如权利要求30所述，X为卤素，c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，其中R’如权利要求30所述，d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到其中R是氢的式V化合物，其中R是氢，R’如权利要求30所述，或者e)将其中R是氢的式V化合物的仲醇进行保护得到其中R不是氢的式V化合物，其中X为卤素，R和R’如权利要求30所述，且R不是氢。35.权利要求34的方法，其中，在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S。36.权利要求34的方法，其中，在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱。37.权利要求36的方法，其中所述碱为三乙胺、DBU、咪唑、二异丙基乙胺。38.权利要求34的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。39.权利要求34的方法，其中，在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸。40.权利要求39的方法，其中金属钒的配位试剂VO(acac)2。41.权利要求34所述的方法，其中，在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。42.权利要求41的方法，其中X是Cl。43.权利要求34所述的方法，其中：在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S；在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱；在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％；在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸；在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。44.权利要求43的方法，其中在步骤b中所述的碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺；在步骤d中所述金属钒的配位试剂是VO(acac)2；且在步骤e中X为Cl。45.权利要求34或43所述的方法，其中用化合物2作为原料并进行其中所述的步骤b)到e)。46.权利要求34或43所述的方法，其中用化合物3作为原料并进行其中所述的步骤c)到e)。47.式4的化合物：其中R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基，或(ii)硅烷基。48.权利要求47的...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑志国，
申请(专利权)人：浙江奥翔药业有限公司，
类型：发明
国别省市：