用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物中间体及其制备方法，特别是用于合成孟鲁司特的式(1)的中间体化合物及其制备方法，其中X’为卤素。

【技术实现步骤摘要】
用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法
本专利技术涉及有机化合物的合成。具体而言，本专利技术涉及药物中间体及其制备方法，例如用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法。
技术介绍
孟鲁司特是由默克公司开发的一种高选择性的白三烯受体拮抗剂，其钠盐结构如下面的式(8)所示。该药物于1998年在国外上市，2002年在中国上市，它可以有效地用于治疗支气管哮喘、过敏等，且无明显的副作用。式(1)化合物是合成孟鲁司特(8)的重要中间体，其中X’为卤素。具体而言，目前孟鲁司特的合成普遍采用以下方法制备：在该方法中，关键中间体(14)的制备是使用通过手性还原后得到的手性中间体(13)与甲基氯化镁在无水三氯化铈存在下经格氏反应制得，其中三氯化铈的用量大，价格较高，并且从市售的六水三氯化铈制备无水三氯化铈的操作繁琐，因此，经该步反应后使生产成本明显增高.为了降低孟鲁司特的生产成本，应将格氏反应引入叔醇的步骤提前进行，因此需要制备反式-1-{3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基}-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]-丙-1-酮(中间体1，即，其中X’为氯的式(1)化合物)，得到该中间体后再将酮基进行手性还原，可使制备孟鲁司特的总体生产成本明显降低。在现有的技术中，合成中间体(1)的方法主要有下列几种方法。例如，专利WO2010/148209公开了下列方法：将中间体(12)中的酮羰基先用乙二醇保护，再与甲基氯化镁反应得到叔醇中间体，然后脱保护制备中间体(1)。但是，该方法需要额外增加两步反应，并且脱保护的步骤收率较低。此外，专利WO2012/02027报道了以下合成方法：但是，中间体(10)的制备需要乙烯基格氏试剂，因此在工业化中存在潜在的危险。最近，专利CN101638381又报道了以下合成方法：但是，该方法的中间体多为油状物，且需经过多次柱层析分离纯化，因此难以应用于工业生产。因此，目前需要开发一种新的制备式(1)化合物的方法，其能够克服现有方法存在的问题，具有合成步骤简单、成本低廉的优点。
技术实现思路
在本专利技术中，下列术语具有以下所述的含义：单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴或碘。术语“卤代烷”是指被上述定义的卤素取代的C1-4烷烃，例如碘甲烷。本专利技术提供了制备式(1)化合物的方法，该式(1)化合物在化学工业上是有用的，例如，式(1)化合物(其中X’为Cl)通过手性还原后可以得到用于制备孟鲁司特的手性母核化合物(14)。具体而言，本专利技术提供了式(1)化合物的合成方法，该方法包括以下步骤：(a)将化合物(2)还原得到化合物(3)；(b)将化合物(3)与烷基化试剂经酯化反应得到化合物(4)；(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)；(d)将化合物(5)氧化得到酮醇中间体(6)；(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)在催化剂的存在下偶联，得到化合物(1)；其中X和X’各自独立地为卤素，R为C1-4烷基。所用的原料(化合物2)是可从商业上购买的，或者可按文献(Larsen,RobertD.;Corley,EdwardG.;King,AnthonyO.;Carroll,JamesD.;Davis,Paul;etal.JournalofOrganicChemistry,1996,61,3398–3405)所述的方法或与其类似的方法进行制备，例如2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙烯基]-苯甲酸钠(化合物2，其中X为溴)可以由3-羟基苯酞与间溴苯乙酮通过缩合反应制备。在该方法中，利用工业上廉价易得的化合物(2)为原料，依次经过上述的还原、酯化、格氏反应、氧化和偶联反应，可以高收率地获得式(1)化合物的纯品，且本专利技术的方法步骤简单，成本低廉，对环境友好。在步骤a)中，所述的还原使用还原试剂进行，其中所用的还原试剂可以为有机化学领域常用的还原剂，例如金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)。在步骤b)中，所述酯化反应使用烷基化试剂进行，其中酯化所用的烷基化试剂可以为硫酸烷基酯或卤代烷，例如硫酸二甲酯或碘甲烷。在步骤c)中，所述的格氏反应使用甲基格氏试剂进行，其中所用的甲基格氏试剂可以为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。在步骤d)中，所述的氧化使用氧化试剂进行，其中所用的氧化试剂可以是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物，优选活性二氧化锰。在步骤e)中，偶联反应所用的催化剂可以是钯催化剂例如氯化钯(PdCl2)、醋酸钯Pd(OAc)2和膦衍生物如三苯基膦、三-邻甲苯基膦。在一个优选的实施方案中，X为溴。在另一个优选的实施方案中，R为甲基或乙基。在另一个优选的实施方案中，X’为氯。在一个更优选的实施方案中，X为溴；R为甲基或乙基；X’为氯。在另一个更优选的实施方案中，X为溴；R为甲基或乙基；X’为氯；并且上述制备方法是首先在质子性溶剂中、在催化剂存在下，利用还原剂将α,β-不饱和烯酮(化合物2)一步还原得到饱和醇酸中间体(化合物3)，然后经酯化、格氏反应引入叔醇基团，得到二醇中间体(化合物5)，随后经氧化、Heck偶联，获得化合物(1)。在一个更加优选的实施方案中，本专利技术的制备化合物(1)的方法包括以下步骤：(a)将化合物(2)在催化剂存在下，经还原剂还原得到饱和醇酸化合物(3)，其中X为卤素，优选溴；(b)将化合物(3)在碱存在下与烷基化试剂，例如硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷，经烷基化酯化反应得到化合物(4)，其中X为卤素，优选溴，R为C1-4烷基，优选甲基；(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)，其中X和R如上文所定义；(d)将化合物(5)经氧化试剂氧化得到酮醇中间体(6)，其中X如上文所定义；(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)(其中X’为氯)在催化剂的存在下，在碱性条件下偶联得到化合物(1)(其中X’为氯)，其中X如上文所定义；在上述的步骤a)中，所用的还原试剂可以为有机化学领域常用的还原剂，例如金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)，催化剂可以是常用于还原反应的金属催化剂，例如钴或镍催化剂，例如二氯化钴或二氯化镍。反应中使用的溶剂可以是质子溶剂，例如水或醇、例如甲醇或乙醇，或它们的混合物。反应温度为0～40℃。在上述的步骤b)中，所用的碱可以是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸铯，优选无水碳酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺等。反应所用溶剂可以是非质子有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮或它们的混合物。反应温度为0～60℃。在上述的步骤c)中，所用的甲基格氏试剂可以为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。反应所用溶剂为适合于格氏反应的惰性有机溶剂，例如苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚，或它们的混合物，优选四氢呋喃。反应温度为-20～40℃。在上述的步骤d)中，所用的氧化试剂可以是有机化学领域常用的氧化剂，例如活性二氧化锰、醋酐/二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)化合物的合成方法，该方法包括以下步骤：(a)将化合物(2)还原得到化合物(3)；(b)将化合物(3)与烷基化试剂经酯化反应得到化合物(4)；(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)；(d)将化合物(5)氧化得到酮醇中间体(6)；(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)在催化剂的存在下偶联，得到化合物(1)；其中X和X’各自独立地为卤素，R为C1‑4烷基。

【技术特征摘要】
1.式(1)化合物的合成方法，该方法包括以下步骤：(a)将化合物(2)还原得到化合物(3)；(b)将化合物(3)与烷基化试剂经酯化反应得到化合物(4)；(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)；(d)将化合物(5)氧化得到酮醇中间体(6)；(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)在催化剂的存在下偶联，得到化合物(1)；其中X和X’各自独立地为卤素，R为C1-4烷基；其中在步骤(a)中，所用的还原试剂为金属的硼氢化物；其中在步骤(d)中，所用的氧化试剂是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物；其中在步骤(e)中，偶联反应所用的催化剂是钯催化剂和膦衍生物。2.根据权利要求1所述的方法，其中R为甲基或乙基。3.根据权利要求1所述的方法，其中X为溴。4.根据权利要求1所述的方法，其中X’为氯。5.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中，所述还原试剂是硼氢化钠或硼氢化钾。6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中在步骤(b)中，酯化所用的烷基化试剂为硫酸烷基酯或卤代烷。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述烷基化试剂是硫酸二甲酯或碘甲烷。8.根据权利要求1-5任一项的方法，其中在步骤(c)中，所用的甲基格氏试剂为甲基卤化镁。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述甲基格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。10.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中，所述氧化试剂是活性二氧化锰。11.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(e)中，所述钯催化剂是氯化钯或醋酸钯，所述膦衍生物是三苯基膦或三-邻甲苯基膦。12.式(1)化合物的合成方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)将化合物(2)在催化剂存在下，经还原剂还原得到饱和醇酸化合物(3)，其中X为卤素；(b)将化合物(3)在碱存在下与烷基化试剂经烷基化酯化反应得到化合物(4)，其中X为卤素，R为C1-4烷基；(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)，其中X和R如上文所定义；(d)将化合物(5)经氧化试剂氧化得到酮醇中间体(6)，其中X如上文所定义；(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)在催化剂的存在下，在碱性条件下偶联得到化合物(1)，其中X’为氯，X如上文所定义；其中在步骤(a)中，所用的还原试剂为金属的硼氢化物，催化剂是钴或镍催化剂；其中在步骤(d)中，所用的氧化试剂是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物；其中在步骤(e)中，偶联反应所用的催化剂是钯催化剂和膦衍生物。13.根据权利要求12的方法，其中X为溴。14.根据权利要求12的方法，其中R为甲基。15.根据权利要求12的方法，其中烷基化试剂为硫酸烷基酯或卤代烷。16.根据权利要求12的方法，其中烷基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷。17.根据权利要求12的方法，其中X为溴，R为甲基，且烷基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷。18.根据权利要求12的方法，其中在步骤(a)中，所述还原试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述钴或镍催化剂为二氯化钴或二氯化镍。19.根据权利要求12-18任一项的...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑志国，
申请(专利权)人：浙江奥翔药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33