一种HIV-1蛋白酶的脲类抑制剂，本发明专利技术涉及式(1)所示的芳香基脲类化合物，所述化合物具有HIV-1蛋白酶抑制活性，可用于制备HIV-1蛋白酶抑制剂，式(1)化合物的结构式为：
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类芳香基脲类化合物，所述化合物具有HIV-1蛋白酶抑制活性，属于药物化学领域。
技术介绍
艾滋病(AIDS)是本世纪对人类社会威胁最大的传染性疾病之一。引发AIDS的人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)于20世纪80年代中期发现以来，随着分子生物学技术的不断完善，世界各国陆续开展针对其基因结构的分类研究。根据血清学和基因序列的差异，HIV分为HIV-1型和HIV-2型。HIV-1广泛分布于世界各地，是造成全世界HIV/AIDS流行的主要原因，HIV-2主要分布于非洲西部。根据免疫印迹结果可以将HIV-1和HIV-2明确区分。在确认HIV感染的过程中就能确定感染者携带的HIV型，由于HIV-2毒株流行的局限性，而HIV-1的感染力较强，是当今世界HIV流行的主要病毒株，因此HIV-1亚型是目前的研究重点对象。HIV在复制过程中编码2种多聚蛋白p55和p60，这两种蛋白前体在HIVpol基因编码蛋白酶(proteaSe，PR)作用下分别裂解成具有结构蛋白活性和病毒特异性的酶。HIV PR的特异性裂解活性对该病毒复制周期正常运转和病毒毒粒成熟至关重要，是病毒复制必需的酶，可以作为抗HIV的药物靶点。蛋白酶根据其作用机制不同分为4种:丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和天冬氨酰基蛋白酶。HIV蛋白酶属于天冬氨酰基蛋白酶,它有天冬氨酰基蛋白酶共有的DTG活性序列。HIV蛋白酶是由含99个氨基酸的多肽链形成的C 2对称的均二聚体，诸如血管紧张肽原酶等其它天冬氨酰基蛋白酶类的研究大大促进了HIV蛋白酶抑制剂的设计和筛选进程，迄今为止，不仅获得了一系列具有一定疗效的化学合成产物，而且筛选到许多具有抗HIV蛋白酶活性的天然产物。目前艾滋病治疗 的手段包括:抗病毒疗法，治疗性疫苗和基因治疗。其中抗病毒疗法又称“鸡尾酒疗法”，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。而HIV疫苗被认为是预防艾滋病的最有效工具。目前尚无有效的HIV疫苗问世,而新出现的HIV病毒株又表现出对临床治疗药物越来越明显的耐药性。于是开发新一代的HIV蛋白酶抑制剂就具有更加紧迫的现实意义。现有的HIV蛋白酶抑制剂属多肽类化合物，药物合成工艺难度大，也是导致抗HIV治疗费用居高不下的主要原因，被称为"必须跨越壁垒"。这类抑制剂主要有:奈非那韦、沙奎邦韦、茚地那韦、安泼那韦、利托那韦、洛匹那韦及复合制剂等。目前利用环脲的羰基氧原子模拟HIV蛋白酶二聚体活性中心的结构水分子，合成了一系列的环脲抑制剂。这类抑制剂引入脲基，不但加强了水溶性，而且具有较高的选择性。此外，它们还有分子量低、生物利用度好等优点。芳香基脲类同时包含氢键受体和给体，而氢键受体和给体的同时存在能够增加底物与靶点的作用机会，因而可能提高底物与蛋白靶点的结合度，达到增加底物活性的作用，已被广泛证明具有多种生理活性，最近受到很多关注。同时脲类化合物被报道有抗肿瘤活性。药理学实验证明，脲类化合物对于人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌都具有良好的抗肿瘤效果。例如:索拉非尼是一种新颖的双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，临床上使用的是其甲苯磺酸盐，它具有双重抗肿瘤作用，其结构式如下:权利要求1.一种式(I)所示的芳香基脲类化合物，其结构式为:2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于: Rl各自独立选自卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基_0_，C1-4烷基-S-，羟基，硝基； R2是单环或双环的6-9元芳基或杂芳基，所述杂芳基任选含有一个或多个选自Ν、0或S的杂原子；所述芳基、杂芳基任选被一个或多个以下基团所取代:Cl-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，卤代C1-4烷基，C6-10芳基-CO-，C6-10杂芳基-C ( = O)-，羟基，硝基； 其他如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于: Rl各自独立选自氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丙基，三氟甲基，2，2，2_三氟乙基，甲氧基，乙氧基，甲巯基，硝基。4.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于: R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、IH-吲唑基，苯并噻唑基；上述基团任选被一个或多个以下基团所取代:甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，苯甲酰基。5.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于: m是0、1或2。6.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于是以下化合物:7.式(I)化合物用于制备HIV-1蛋白酶抑制剂的用途，所述式(I)化合物的结构式为:8.式(I)化合物在制备用于治疗由HIV-1蛋白酶介导的疾病的药物中的用途，所述式(I)化合物如权利要求7中所定义。9.根据权利要求8的用途，其特征在于:所述疾病是AIDS。10.一种HIV-1蛋白酶抑制剂，其包含式(I)化合物作为活性成分和药用载体，所述式(I)化合物如权利要求7中所定义。11.一种用于治疗由HIV-1蛋白酶介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物作为活性成分和药用载体，所述式(I)化合物如权利要求7中所定义。12.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于:所述疾病是AIDS。全文摘要一种HIV-1蛋白酶的脲类抑制剂，本专利技术涉及式(1)所示的芳香基脲类化合物，所述化合物具有HIV-1蛋白酶抑制活性，可用于制备HIV-1蛋白酶抑制剂，式(1)化合物的结构式为文档编号A61K31/17GK103159686SQ20111041043公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日专利技术者饶子和, 杨诚, 路支超, 唐延婷, 田珍, 刘伟 申请人:天津市国际生物医药联合研究院本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(1)所示的芳香基脲类化合物，其结构式为：式(1)其中，m是0?5的整数；R1各自独立选自卤素，C1?4烷基，C2?4烯基，C2?4炔基，卤代C1?4烷基，卤代C2?4烯基，卤代C2?4炔基，C1?4烷基?O?，C1?4烷基?S?，羟基，硝基；R2是单环或双环的5?10元芳基或杂芳基，所述杂芳基任选含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基任选被一个或多个以下基团所取代：C1?4烷基，C2?4烯基，C2?4炔基，卤代C1?4烷基，卤代C2?4烯基，卤代C2?4炔基，C1?4烷基?C(＝O)?，C1?4烷基?S(＝O)?，C6?10芳基?C(＝O)?，C6?10杂芳基?C(＝O)?，羟基，硝基；并且，式(1)化合物不是以下化合物FDA0000118174640000011.tif,FDA0000118174640000012.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，杨诚，路支超，唐延婷，田珍，刘伟，
申请(专利权)人：天津市国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：
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