含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途制造技术

本发明专利技术涉及适用于调节缺氧诱导因子并适用于通过增加体外和体内的内源性促红细胞生成素来治疗促红细胞生成素相关病况的化合物。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能够调节缺氧诱导因子(HIF) α亚单位的稳定性和增加体外及体内内源性促红细胞生成素的方法和化合物。
技术介绍
组织缺氧的一个早期反应是缺氧诱导因子(HIF)的诱导，缺氧诱导因子是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控随细胞氧浓度改变的基因表达的改变。HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIFa)和一个组成性表达β亚单位(HIFP)的杂二聚体，也被称为芳香烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HIF α亚单位通过涉及视网膜血管瘤(von Hippel-Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIFa不降解，且一种活性HIFa/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白(GLUT)-l、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(Jiang等人，(1996)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.) ,271:17771-17778 ；Iliopoulus 等人，(1996)《美国科学院院刊》(Proc本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式I表示的化合物：其中：q为0或1；p为0或1；Ra是?COOH或?WR8；限制条件为当Ra为?COOH时p为0且当Ra为?WR8时p为1；W选自由氧、?S(O)n?和?NR9?组成的群组，其中n为0、1或2；R9选自由氢、烷基、经取代烷基、酰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环及经取代杂环组成的群组；且R8选自由氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环及经取代杂环组成的群组；或者当W为?NR9?时，R8和R9连同其结合的氮原子可连接起来形成杂环或经取代杂环基，限制条件为当W为?S(O)n?且n为1或2时，R8不为氢；R1选自由下列各基组成的群组：氢...

【技术特征摘要】
2003.06.06 US 60/476,420;2003.06.06 US 60/476,8111.一种由式I表示的化合物:2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式ID表示:3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IID表示:4.一种选自由以下物质组成的群组的化合物:{[4-羟基-1-(萘-2-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1- (3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(3-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1- (2-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-1-苯基氨基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-6-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氯-4-甲氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-氯-4-乙氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-乙氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-乙酰氧基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-乙氧基-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲氧基甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1- 二甲基氨甲酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-乙氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1- 二甲基氨甲酰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-对-甲苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-4-羟基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[1-氯-4-轻基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)_异喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸； {[4-羟基-6- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[1-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[1-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-轻基-异喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸； {[6- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-7-(吡啶-4-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-6-(吡啶-4-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(7-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(7-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(6-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(6-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(6-氨基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[4-羟基-7- (4- 甲氧基-苯磺酰氨基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-7- (3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-6- (3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(4-羟基-1-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[1- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(4-羟基-1-对-甲苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[4-羟基-1-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-1- (3-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-1- (2-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-1-(萘-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(1-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(1-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[4-羟基-7-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-6-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(1-氯-4-羟基-6，7- 二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-羟基-6，7- 二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； ({4-羟基-7-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸； {[4-羟基-7- (4-硝基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(4-巯基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(4-巯基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[7- (4-苯磺酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-7- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[7- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[6- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-轻基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-6- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-⑶-{[7- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-⑶-{[6- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2- {[7- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-⑶-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2- (R) - [ (4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2- (R) - [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-⑶-{[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-⑶-[(7-苯磺酰基- 4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R) -2- [ (4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S) -2- [ (4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S) -2- [ (4-巯基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S) -2- {[1- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；(R) -2- {[1- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-溴-7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-溴-7-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-6-氯-4-轻基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-1-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(I, 7- 二溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-溴-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-氯-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-苯并[g]异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-乙基硫基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-1- (4-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氯-4-羟基-7-碘-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-轻基-6-碘-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-碘-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-4-羟基-7-甲基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(1-溴-7- 丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-溴-6- 丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·P·阿兰德，李·A·弗利平，福尔克马·京茨勒–普卡尔，何文彬，埃里克·D·图尔托，杜晓辉，
申请(专利权)人：菲布罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：