含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途制造技术

本发明专利技术涉及适用于调节缺氧诱导因子并适用于通过增加体外和体内的内源性促红细胞生成素来治疗促红细胞生成素相关病况的化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能够调节缺氧诱导因子(HIF) α亚单位的稳定性和增加体外及体内内源性促红细胞生成素的方法和化合物。
技术介绍
组织缺氧的一个早期反应是缺氧诱导因子(HIF)的诱导，缺氧诱导因子是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS (Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控随细胞氧浓度改变的基因表达的改变。HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIFa )和一个组成性表达β亚单位(HIFP )的杂二聚体，也被称为芳香烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HIF α亚单位通过涉及视网膜血管瘤(von Hippel-Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL) E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIFa不降解，且一种活性HIFa/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白(GLUT)-l、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(Jiang等人，(1996)《生物化学杂志》(J. Biol. Chem. ),271:17771-17778 ;Iliopoulus 等人，(1996)《美国科学院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA),93:10595-10599 ；Maxwell 等人，(1999)《自然》(Nature)，399:271-275 ;Suiter 等人，(2000)《美国科学院院刊》，￡1:4748-4753 ;Cockman 等人，《生物化学杂志》,275 =25733-25741 ;和Tanimoto等人，(2000)《欧洲分子生物学学报》(ΕΜΒ0.J. )19:4298-4309) ο在大多数细胞中，HIFa蛋白的含量随缺氧而提高，且当动物患有贫血或缺氧时，体内诱导出HIFa。在缺氧开始之后的几个小时内，HIFa的含量升高且在持续缺氧条件下回到基线。HIF已涉及到众多细胞发展过程中，包括细胞增殖、血管生成和细胞周期停滞。HIFa也已与心肌急性缺血及早期梗塞、肺动脉高血压和炎症有关。尽管HIFa已与肿瘤生长及转移有关，但有些许迹象表示HIF直接涉及肿瘤发生。缺氧预处理已显示可保护心肌和脑不受缺氧-局部缺血的损伤，其中靶器官患有短期缺氧。HIFa的稳定性与局部缺血紧密相关且通过预处理诱导。(Wang和Semenza，(1993)《美国科学院院刊》，迎:4304-4308 ；Stroka等人，(2001)《美国实验生物医学学会杂志》(FASEB. J. ),15:2445-2453 ；Semenza等人，(1997)《国际肾脏杂志》(Kidney Int.)，过:553-555 ;Carmeliet等人，(1998)《自然》394:485-490 ;Zhong 等人，(1999)《癌症研究杂志》(Cancer Res. ),59:5830-5835 ；Lee ^人，(2000)《新英格兰医学杂志》(N. Engl. J. Med. ),343:148-149 ；Sharp等人，(2000)《脑血流及代谢杂志》(J. Cereb. Blood Flow Metab. ), 20:1011-1032 Semenza 等人，(2000)《实验医学与生物学进展》(Adv. Exp. Med. Biol. ), 475:123-130 ；Thornton等人(2000)《生物化学杂志》(Biochem. J. ),350:307-312 ；Deindl和Schaper, (1998)《分子与细胞生物化学》(Mol. Cell. Biochem. ), 186:43-51 ;Bergeron 等人，(2000)《神经学年报》(Ann. Neurol.),48285-296)o一些研究者已经对H IF α与pVHL之间的相互作用机制进行了研究。最初认为HIF-I α内来自残基401至603的氧依赖性降解域(ODD)足以赋予嵌合蛋白构造氧依赖不稳定性。人们发现PVHL依赖性降解需要来自残基526至652的含有ODD蛋白的域。另一方面，在保存于HIFa同系物(HIF-Ia中残基556至574)中的区域内Ρ564 突变为天冬氨酸或K532突变为精氨酸使得在常氧条件下，全身HIFa蛋白稳定并抵抗由pVHL介导的降解。(Huang等人，(1998)《美国科学院院刊》，迪:7987-7992 ;和Tanimoto等人，(2000)《欧洲分子生物学学报》， 4298-4309 )。HIFa含量通过许多模拟缺氧因子来增加，包括铁螯合剂，例如去铁草酰胺(DFO)和二价金属，例如CoCl2。HIFa含量是在常氧条件下利用涉及活性氧类的机制通过血管紧张素II、凝血酶和血小板衍生生长因子来增加。报告也已提出，HIFa是通过磷酸化作用来调节，其经由涉及一氧化氮激活的磷脂酰肌醇3'-激酶(PI3K)、肝细胞生长因子或丝裂原激活的蛋白激酶的路径。作为PI3K的下游靶物的糖原合酶激酶直接磷酸化HIF a ODD域。(Richard 等人，(2000)《生物化学杂志》(J. Biol. Chem. ),275:26765-26771 ;Sandau 等人，(2000)《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys. Res. Commun. ), 278:263-267 ；Tacchini 等人，(2001)《分子致癌杂志》(Carcinogenesis), 22:1363-1371 ;和 Sodhi 等人，(2001)《生物化学与生物物理研究通讯》，迪Z292-300)。促红细胞生成素(EPO)是随HIFa而产生的一种自然存在的激素，其刺激运载氧气贯穿全身的红细胞(红血球)的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少(缺氧)的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。具有严重贫血情况的受试者表现出难以呼吸及心脏畸形。贫血通常与红细胞中或血红蛋白中血液缺乏的病况有关。贫血的普遍原因包括铁、维生素B12和叶酸缺乏。贫血也会与慢性疾病并发，例如炎性病症，包括具有继发骨髓炎性抑制的病症等等。贫血可由失血引起，例如由于事故、手术或由例如阿司匹林及布洛芬的药物引起的胃肠出血。过度失血也可见于经期出血过多的女性中，和含有胃溃疡、十二指肠溃疡、痔疮或胃癌或大肠癌等的人群中。多种条件可引起红血球的破坏(溶血)，从而导致贫血。例如，对细菌毒素和多种化学试剂的过敏型反应可引起溶血,例如磺胺类和苯。溶血性贫血常由化学中毒、寄生虫、感染或镰状细胞性贫血引起。另外，存在异常情形，其中身体产生对抗其自身红血球的抗体，从而导致溶血。任何骨髓疾病或损伤可引起贫血，因为此组织是红血球生成，即红血球合成的场所。放射、疾病或多种化学试剂也可引起骨髓破坏，产生再生障碍性贫血。经历化学疗法的癌症患者常具有再生障碍性贫血。贫血也与肾功能障碍有关，贫血的严重性与功能障碍的程度高度相关。经历透析的大多数肾衰竭患者患有慢性贫血。除了在肾中产生以外，促红细胞生成素还通过星形细胞和神经元在中央神经系统(CNS)中产生，并且EPO和EPO本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2003.06.06 US 60/476,519;2003.06.06 US 60/476,811;1.一种由下式表示的化合物2.一种选自由以下物质组成的群组的化合物 {[4-羟基-I-(萘-2-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-I-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-I- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-I- (3 -甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(3-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-I- (2-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[I-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-I- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-I-苯基氨基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-I-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(I-乙氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-I-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-I-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-I-甲氧基甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(I- 二甲基氨甲酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-I-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(I- 二甲基氨甲酰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-I-对-甲苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-I-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[I-氯-4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[I-氯-4-羟基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[I-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7-(吡啶-4-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯磺酰氨基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-7- (3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-I-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-I-对-甲苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-I-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-I- (3-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-I- (2-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-I-(萘-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； [(I-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； [(I-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸； {[4-羟基-7-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； ({4-羟基-7-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸； {[4-羟基-7- (4-硝基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[7- (4-苯磺酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[4-羟基-7- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[7- (4-氯-...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·P·阿兰德，李·A·弗利平，福尔克马·京茨勒普卡尔，何文彬，埃里克·D·图尔托，杜晓辉，
申请(专利权)人：菲布罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：