【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及能够调节缺氧诱导因子(HIF) α亚单位的稳定性和增加体外及体内内源性促红细胞生成素的方法和化合物。
技术介绍
组织缺氧的一个早期反应是缺氧诱导因子(HIF)的诱导,缺氧诱导因子是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS (Per/Arnt/Sim)转录激活剂,其调控随细胞氧浓度改变的基因表达的改变。HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIF α )和一个组成性表达β亚单位(HIFP )的杂二聚体,也被称为芳香烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中,HIF α亚单位通过涉及视网膜血管瘤(von Hippel-Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL) E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下,HIFa不降解,且一种活性HIFa/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达,包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白(GLUT)-l、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(Jiang等人,(1996)《生物化学杂志》(J. Biol. Chem. ),271:17771-17778 ;Iliopoulus 等人,(1996)《美国科学院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA),93:10595-10599 ;Maxwell 等人,(1999)《自然》(Nature),399:271-275 ;Suiter 等人,(2000)《美国科学院院刊》,£1:4748-4753 ;Cockman 等人,《生物化学杂志》,275 =25733-25741 ;和Tanimoto等人,(2000)《欧洲分 ...
【技术保护点】
一种由式I表示的化合物:其中:q为0或1;p为0或1;Ra是?COOH或?WR8;限制条件为当Ra为?COOH时p为0且当Ra为?WR8时p为1;W选自由氧、?S(O)n?和?NR9?组成的群组,其中n为0、1或2;R9选自由氢、烷基、经取代烷基、酰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环及经取代杂环组成的群组;且R8选自由氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环及经取代杂环组成的群组;或者当W为?NRS9?时,R8和R9连同其结合的氮原子可连接起来形成杂环或经取代杂环基,限制条件为当W为?S(O)n?且n为1或2时,R8不为氢;R1选自由下列各基组成的群组:氢;烷基;经取代烷基;烷氧基;经取代烷氧基;氨基;经取代氨基;氨基酰基;芳基;经取代芳基;卤素;杂芳基;经取代杂芳基;杂环;经取代杂环;及?XR6,其中X为氧、?S(O)n?或?NR7?,其中n为0、1或2,R6选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组,且R7为氢、烷基或芳基,或者当X为?NR7?时,R7和R8连同其结合的氮原子可连接起来形成杂环或 ...
【技术特征摘要】
2003.06.06 US 60/476,633;2003.06.06 US 60/476,4201.一种由式I表示的化合物2.根据权利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IA表示3.根据权利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IB表示4.根据权利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IC表示5.根据权利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式ID表示6.根据权利要求I所述的化合物,其中R1选自由下列各基组成的群组氢、烷基、经取代烧基、齒素、烧氧基、芳氧基、经取代芳氧基、经取代芳基、烧硫基、氣基酸基、芳基、经取代氨基、杂芳基、杂芳氧基、-S (O)n-芳基、经-S(O)n-取代的芳基、-S (O)n-杂芳基和经-S(O)n_取代的杂芳基,其中n为O、I或2。7.根据权利要求6所述的化合物,其中R1选自由下列各基组成的群组 (4-甲氧基)苯基磺酰基氨基;.2,6- 二甲基苯氧基; .3,4- 二氟苯氧基; . 3,5- 二氟苯氧基; .3-氯-4-氟苯氧基; .3-甲氧基-4-氟苯氧基; .3-甲氧基-5-氟苯氧基; .4-(甲基磺酰氨基)苯氧基; . 4-(苯基磺酰氨基)苯氧基; . 4-CF3-0-苯氧基; . 4-CF3-苯氧基; .4-氯苯氧基; . 4-氟苯氧基; .4-(4-氟苯氧基)苯氧基; .4-甲氧基苯氧基; . 4-硝基苯氧基; 苄氧基; 溴; 丁氧基;CF3; 氯; 环己基氧基; 环己基硫基; 环己基磺酰基; 氟; 氢;碘; 异丙氧基; 甲基; 苯氧基; 苯基; 苯基硫基; 苯基亚磺酰基; 苯基磺酰基; 苯基脲; 吡啶-I-基硫基; 批唳_3_基氧基;和 吡啶-4-基硫基。8.根据权利要求I所述的化合物,其中R2选自由下列各基组成的群组经取代氨基、芳氧基、经取代芳氧基、烷氧基、经取代烷氧基、卤素、氢、烷基、经取代烷基、芳基、-S(O)n-芳基、经-S (O)n-取代芳基、-S (O)n-环烷基(其中n为O、I或2)、氨基羰基氨基、杂芳氧基和环烧氧基。9.根据权利要求8所述的化合物,其中R2选自由下列各基组成的群组 (4-甲氧基)苯基磺酰基氨基; .2,6- 二甲基苯氧基; .3,4- 二氟苯氧基; .3,5- 二氟苯氧基; .3-氯-4-氟苯氧基; .3-甲氧基-4-氟苯氧基; .3-甲氧基-5-氟苯氧基; .4-(甲基磺酰氨基)苯氧基; .4-(苯基磺酰氨基)苯氧基; .4-CF3-0-苯氧基; .4-CF3-苯氧基; .4-氯苯氧基; .4-氟苯氧基; .4-(4-氟苯氧基)苯氧基; .4-甲氧基苯氧基; .4-硝基苯氧基; 苄氧基; 溴; 丁氧基;CF3; 氯; 环己基氧基;环己基硫基; 环己基磺酰基; 氟; 氢; 碘; 异丙氧基; 甲基; 苯氧基; 苯基; 苯基硫基; 苯基亚磺酰基; 苯基磺酰基; 苯基脲; 吡啶-I-基硫基; 批唳_3_基氧基;和 吡啶-4-基硫基。10.根据权利要求I所述的化合物,其中R3选自由下列各基组成的群组经取代芳氧基;经取代烧氧基;烧氧基;经取代烧基;烧基;氣基;环烧氧基;氧;齒素;芳基;_s(o)n-芳基;经-S (O)n-取代的芳基;_S (O)n-杂芳基和经-S(O)n-取代的杂芳基(其中η为O、I或。2 ;氣基擬基氣基;和杂芳氧基。11.根据权利要求10所述的化合物,其中R3选自由下列各基组成的群组 氣基; (4-甲基)苯基磺酰基氨基苯氧基; 。 3,4- 二氟苯氧基; 。3,5- 二氟苯氧基; 。3-氟-5-甲氧基-苯氧基; 。3-氯-4-氟苯氧基; 。4-CF3-0-苯氧基; 。 4-CF3-苯氧基; 。4-氯苯氧基; 。4-氟苯氧基; 。4-(4-氟苯氧基)苯氧基; 。 4-甲氧基苯氧基; 苄氧基; 溴; 丁氧基;CF3; 氯; 环己基氧基;氢; 碘; 异丙氧基; 苯氧基; 苯基; 苯基硫基; 苯基磺酰基; 苯基亚磺酰基; 苯基脲; 吡啶-I-基硫基; 批唳_3_基氧基;和 吡啶-4-基硫基。12.根据权利要求I所述的化合物,其中R2和R3连同侧接于其上的碳原子连接起来形成芳基。13.根据权利要求12所述的化合物,其中所述芳基为苯基。14.根据权利要求I所述的化合物,其中R4选自由下列各基组成的群组经取代芳硫基、齒素、氢*、经取代烧基和芳基。15.根据权利要求14所述的化合物,其中R4选自由下列各基组成的群组 4-氯苯基硫基; 氯; 氢; 甲氧基甲基;和 苯基。16.根据权利要求I所述的化合物,其中R5为氢或芳基。17.根据权利要求16所述的化合物,其中R5为苯基。18.根据权利要求I所述的化合物,其中R选自由下列各基组成的群组氢、氘、芳基和烧基。19.根据权利要求18所述的化合物,其中R选自由下列各基组成的群组苯基、氢、氘和甲基。20.根据权利要求I所述的化合物,其中R’选自由下列各基组成的群组氢、氘、烷基、经取代烷基和经取代氨基。21.根据权利要求20所述的化合物,其中R’选自由下列各基组成的群组 4-氨基丁基; 4-羟基苄基; 苄基; 羧甲基;M ; 羟甲基; 咪唑-4-基甲基;异丙基; 甲基;和 丙基。22.根据权利要求I所述的化合物,其中R、R’与侧接于其上的碳原子连接起来形成环烧基环丙基。23.根据权利要求22所述的化合物,其中所述环烷基为环丙基。24.根据权利要求I所述的化合物,其中R’’为氢。25.根据权利要求I所述的化合物,其中R’、R与分别侧接于其上的碳原子和氮原子连接起来形成杂环基。26.根据权利要求25所述的化合物,其中所述杂环基为吡咯烷基。27.根据权利要求I所述的化合物,其中R’选自由下列各基组成的群组氢、羟基、烧氧基、经取代烧氧基、硫轻基、酸氧基和芳基。28.根据权利要求27所述的化合物,其中R’选自由下列各基组成的群组 羟基; 苄氧基; 乙氧基; 氢; 硫轻基; 甲氧基; 甲基擬基氧基;和 苯基。29.根据权利要求I所述的化合物,其中WR8较佳选自由下列各基组成的群组氨基、经取代氣基、轻基和烧氧基。30.根据权利要求29所述的化合物,其中WR8选自由下列各基组成的群组 氣基; 二甲氨基; 羟基; 甲氧基;和 甲基擬基氣基。31.根据权利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IIA表示32.根据权利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IIB表示33.根据权利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IIC表示34.根据权利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IID表示35.一种选自由以下物质组成的群组的化合物 {[4-羟基-I-(萘-2-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-I-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-I- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-I- (3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[1-(3-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸; {[1-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸; {[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸; {[4-羟基-I- (2-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[I-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-I- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; [(4-羟基-I-苯基氨基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; {[4-羟基-6-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(I-氯-4-甲氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸;[(I-氯-4-乙氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸;[(4-羟基-I-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-乙氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-乙酰氧基-I-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; [(4-羟基-I-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-乙氧基-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-氯-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-I-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-I-甲氧基甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I- 二甲基氨甲酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-I-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-I-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-苄氧基-I-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-乙氧基-I-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I- 二甲基氨甲酰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-I-对-甲苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-I-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[I-氯-4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[I-氯-4-羟基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[I-氯-4-羟基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[I-氯-4-轻基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)_异喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸;{[4-羟基-6- (4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[I-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸;{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[I-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-轻基-异喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸;{[6- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(吡啶-4-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-6-(吡啶-4-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(7-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-氨基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; {[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯磺酰氨基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-7- (3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-6- (3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; [(4-羟基-I-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; {[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; [(4-羟基-I-对-甲苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; {[4-羟基-I-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-I- (3-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-I- (2-甲氧基-苯基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-I-(萘-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; [(I-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; [(I-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; {[4-羟基-7-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-6-(吡啶-2-基硫基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; [(I-氯-4-羟基-6,7- 二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; [(4-羟基-6,7- 二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; ({4-羟基-7-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸; {[4-羟基-7- (4-硝基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; [(4-巯基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; [(4-巯基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸; {[7- (4-苯磺酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-7- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[7- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[6- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[6- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-轻基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[7- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[7- (3,4- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[6- (3,4- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-7- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; {[4-羟基-6- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸; 2-⑶-{[7- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸; 2-⑶-{[6- (4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸; 2- {[7- (3,4- 二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸; 2-⑶-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸; 2- (R) - [ (4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸; 2- (R) - [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸; 2-⑶-{[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-⑶-[(7-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R) -2- [ (4-羟基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S) -2- [ (4-羟基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S) -2- [ (4-巯基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S) -2- {[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;(R) -2- {[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸; [(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-氯-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-氯-4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-溴-4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-溴-4-羟基-6-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-氯-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-氯-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-溴-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(I-溴-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[7- (2,6- 二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[I-氯-7- (2,6- 二甲基-苯...
【专利技术属性】
技术研发人员:迈克尔·P·阿兰德,李·A·弗利平,福尔克马·京茨勒普卡尔,何文彬,埃里克·D·图尔托,杜晓辉,
申请(专利权)人:菲布罗根有限公司,
类型:发明
国别省市:
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