本发明专利技术公开了一种药物技术领域的组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体ZYJ-D08ae，其制备方法及在抗肿瘤方面的医药用途。ZYJ-D08a及其差向异构体ZYJ-D08ae具有式(I)结构。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体ZYJ_D08ae的制备方法和在抗肿瘤治疗方面的用途，属于药物
技术介绍
最早发现的组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类锌离子依赖性水解酶，该酶的主要功能是水解掉组蛋白核小体N末端赖氨酸残基氨基上的乙酰基。去乙酰化的组蛋白正电荷密度增加，这导致其与负电性的DNA结合更加紧密，阻碍了各种转录因子与DNA的结合，最终抑制各种基因的转录(参见Christian, A. H. , et al. Curr. Opin. Chem.Biol. , 1997, I, 300; Kouzarides, T. , Curr. Opin. Genet. Dev. , 1999, 9, 40;ffolffe, A. P. Sci. Washington, 1996，272，371)。此外，HDACs 引起的组蛋白去乙酰化 还与其它基因组功能密切相关，如染色质装配，DNA修复和重组等(参见Polo，S. E., etal. Cancer Lett. , 2005, 220, I; Vidanes, G. Μ. , et al. Cell, 2005, 121, 973)。近年来，HDACs研究的深入进行极大扩充了 HDACs的家族成员。目前，HDACs家族至少包括 18 个亚型成员(参见 Gregoretti, I. V. , et al. J. Mol. Biol. , 2004, 338,17.; Annemieke J. M. , et al. Biochem. J. , 2003, 370, 737)。根据这些成员间的功能、定位和同源性差异，可将其分为4个亚族HDACs I，HDACs II，HDACs III和HDACs IV。其中 HDACs I 亚族(HDACI，HDAC2, HDAC3 和 HDAC8)，HDACs II 亚族(HDAC4，HDAC5, HDAC6,HDAC7，HDAC9和HDAC10)以及HDACs IV家族(即HDAC11)属于锌离子依赖性金属蛋白酶，所有锌离子依赖性HDACs成员的催化活性位点同源性较高，这种同源性在各亚族内部成员间更明显；而HDACs III亚族(包括Sirl-Sir7)则依赖NAD+发挥作用。随着HDACs家族成员的扩充，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子，细胞骨架蛋白(microtubule),分子伴侣(HSP90)和核转运因子等(参见 Glozak, M. A. , et al. Gene,2005， 363， 15)。HDACs底物的多样性决定了其功能的复杂性，因此，HDACs的功能失调会引起许多疾病，包括癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等，其中癌症无疑是人类生命健康的头号杀手。研究表明，组蛋白H4的过度去乙酰化在癌症发生早期即会出现，成为癌症发生的一个显著标志(参见Fraga, M. F. , et al. Nature Genet. , 2005, 37,391)。此外，HDACs I亚族和HDACs II亚族，尤其是HDACs I亚族的过度表达在许多癌症病例中都有发现(参见 WUt, 0·，et al. Cancer Letter. , 2009, 277，8)。HDACs在癌症的发生发展过程中主要起以下几方面的作用促进癌细胞增殖和侵袭迁移；促进癌组织新生血管生成；增强癌细胞对化疗药物的耐药性；抑制癌细胞分化和凋亡等(参见 WUt, 0·，et al. Cancer Letter. , 2009, 277，8)。因此，以 HDACs 为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。我们根据组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药效团模型，首先设计合成了一系列酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂(参见Bioorg. Med. Chem. , 2010, 18，1761-1772)，并申请了相关专利(公开号为CN 101723896 A)对具有通式(II)结构的化合物进行保护。在此基础上，我们对式(II)中的R2基团进行进一步的结构多样性研究，又发现了一系列活性更好的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(参见J. Med. Chem. , 2011, 54，2823-2838)，其中如式(III)所示的化合物ZYJ-D08显示了有一定开发前景的体内抗癌活性。为了进一步改善ZYJ-D08可能存在的对胃酸不稳定的问题，我们对其结构进行了进一步的改造，得到了具有式(IV)结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a和ZYJ-D08ae，这两个化合物均显示了较强的组蛋白去乙酰化酶抑制活性和体内外抗癌活性，有望成为一类新型的抗肿瘤药物。权利要求1.具有通式(I)的化合物，2.如权利要求I的化合物，其特征在于是下述化合物之一 化合物ZYJ-D08a，化学名为(S) -2- ((2S, 3S) -2- (3，3- 二甲基丁酰胺基)-3-甲基正戊酰基)-7-(2-(羟胺)-2-羰基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)_1，2，3,4-四氢异喹啉-3-酰胺，及其差向异构体ZYJ-D08ae，化学名为(S)-2-((2R，3S)_2_(3，3-二甲基丁酰胺基)-3-甲基正戊酰基)-7- (2-(羟胺)-2-羰基乙氧基)-N- (4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-酰胺。3.权利要求I所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤 合成路线I :以光学纯的3, 5- 二碘-L-酪氨酸为原料,相继经Pictet-Spengler环合，保护仲胺基，氢化还原脱碘，多肽缩合连接对甲氧基苯胺基团，与溴乙酸甲酯亲核反应，脱掉叔丁氧羰基保护基得到关键中间体7 ;以光学纯的L-异亮氨酸(L-ile)为原料，经伯胺基保护得到中间体8 ;中间体7和8经过缩合，脱保护，N-酰基化，最后做成异羟肟酸得到ZYJ-D08a, 反应式如下 合成路线I :4.权利要求I所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾和糖尿病。全文摘要本专利技术公开了一种药物
的组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体ZYJ-D08ae，其制备方法及在抗肿瘤方面的医药用途。ZYJ-D08a及其差向异构体ZYJ-D08ae具有式(I)结构。文档编号C07D217/26GK102807526SQ20111016758公开日2012年12月5日 申请日期2011年6月21日 优先权日2011年6月21日专利技术者徐文方, 张颖杰, 宋伟国, 方浩, 杨磊, 宋成刚 申请人:寿光富康制药有限公司, 潍坊博创国际生物医药研究院本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式（I）的化合物，(I)其中，*是立体构型为S或R光学纯或其消旋体。466427dest_path_image001.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐文方，张颖杰，宋伟国，方浩，杨磊，宋成刚，
申请(专利权)人：寿光富康制药有限公司，潍坊博创国际生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：
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