吗啡烷化合物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的吗啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明专利技术还提供包含本发明专利技术化合物的组合物，和所述组合物在治疗通过投与还具有NMDA拮抗剂活性的σ1受体激动剂而得到有利治疗的疾病和病状的方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的吗啡烧(morphinan)化合物和其衍生物、其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的组合物，和所述组合物在治疗通过投与还具有NMDA拮抗剂活性的O I受体激动剂而得到有利治疗的疾病和病状的方法中·的用途。
技术介绍
右美沙芬(Dextromethorphan)是目前最广泛使用的镇咳药之一。还已知右美沙芬的化学名称为(+)_3_甲氧基-17-甲基-(9 a，13 a，14 a )-吗啡烧，作为ZenvialDNeurodex 销售，呈包含氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)和硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)的产品形式。除以上所说明的生理学活性外，右美沙芬还是O 2受体的激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)拮抗剂和a 33 4烟碱受体拮抗剂。右美沙芬抑制诸如谷氨酸等神经递质活化脑中受体。还抑制多巴胺(dopamine)和血清素的摄取。右美沙芬获准用于非处方止咳剂产品中。其目前正处于治疗患发声痉挛(voicespasm)的个体的I期临床试验和治疗瑞特综合征(Rett Syndrome)的III期临床研究中(http://www. clinicaltrials. gov)。右美沙芬正与其它药物一起在表征患肠易激综合征(irritable bowel syndrome)的个体中的疼痛过程机制的II期临床试验中接受研究(http://www. clinicaltrials. gov/)。右美沙芬还处于治疗美沙酮(methadone)维持的个体的痛觉过敏的I期临床试验中(http://www. clinicaltrials. gov/)。另外，氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的组合目前正处于治疗糖尿病性神经病疼痛的III期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov)。这种药物组合还处于治疗摧患阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、中风、帕金森病(Parkinson’s disease)和创伤性脑损伤的个体的无意识情绪表达障碍(Involuntary Emotional Expression Disorder,IEED)(也称为假性延髓效应(pseudobulbar affect))的III期临床试验中(http://www.clinicaltrials. gov)。右美沙芬在肝中代谢。降解从0-脱甲基化和N-脱甲基化形成初级代谢产物右啡烧(dextrorphan)和3_甲氧基-吗啡烧开始，这两种产物分别进一步经N-脱甲基化和O-脱甲基化形成3-羟基-吗啡烷。据信这三种代谢产物具有治疗学活性。主要的代谢催化剂是细胞色素P450酶2D6(CPY2D6)，其负责右美沙芬和3-甲氧基吗啡烷的0-脱甲基化反应。右美沙芬和右啡烷的N-脱甲基化是由相关的CPY3A家族中的酶催化。摄食数小时内，可在人类血浆和尿液中检测到右啡烷和3-羟基吗啡烷的结合物。右美沙芬的滥用与其活性代谢产物右啡烷相关。归因于右美沙芬的类PCP效应更确切说来是由右啡烷产生，且因此在人类中的滥用潜力可能可归因于右美沙芬代谢为右啡烷。(米勒(Miller, SC)等人，瘾生物学(Addict Biol)，2005，10 (4) : 325-7 ;尼科尔森(Nicholson, KL)等人，精神病药物学(伯尔)(Psychopharmacology (Berl) )，1999年9月 I 日，146 (I) :49-59 ;潘德(Pender, ES)等人，儿科急症医护(Pediatr EmergCare)，1991，7:163-7)。一项关于右美沙芬治疗精神病的作用的研究发现，强代谢者(extensive metabolizers,EM)报导比弱代谢者(PM)高的滥用潜力，从而为右啡烧促成右美沙芬的滥用潜力提供了证据(扎维苔罗(Zawertailo LA)等人，临床精神药理学杂志(J·Clin Psychopharmacol), 1998 年 8 月，18 (4):332-7)。大部分人群具有CYP2D6酶功能缺陷。因此，因为右美沙芬的主要代谢途径需要CYP2D6，所以在CYP2D6缺陷个体中，减小的活性会产生长得多的作用持续时间和更高的药效。除固有的功能缺陷外，诸如抗抑郁剂等某些药物也是有效的CYP2D6酶抑制剂。由于右美沙芬、尤其是与其它药物的组合在有些人中代谢较慢，因此可能导致严重的不良事件。虽然药物在体内停留的时间长于所推荐的持续时间可能提供持续的有利作用，但也可能产生或延长不期望的副作用。推荐剂量的右美沙芬疗法的不期望副作用包括恶心、食欲不振、腹泻、嗜睡、眩晕和无力。因此，期望提供具有右美沙芬的有利活性且还可能具有其它益处的化合物，其它益处例如不良副作用减少、代谢倾向减小、进一步延长药理学有效寿命、增强个体顺应性，和潜在地减小群体药物动力学变化性，和/或减小危险的药物_药物相互作用的潜能，或减小因形成诸如右啡烷等代谢产物而造成右美沙芬滥用的可能性。
技术实现思路
定义术语“改善”和“治疗”可互换使用且包括治疗性和/或预防性处理。这两个术语意指降低、抑制、减弱、减小、阻止或稳定疾病(例如本文所述的疾病或病症)的发展或进展。“疾病”意指任何损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的病状或病症。应认识到，取决于合成中所使用的化学材料的来源，所合成化合物中的天然同位素丰度存在一定的变化。因此，右美沙芬制剂将固有地含有少量氘化和/或含13C的同位素物(isotopologue)。纵使存在这一变化,天然丰度的稳定氢和碳同位素的浓度与本专利技术化合物的稳定同位素取代的程度相比，也很小且无关紧要。参见例如和田(Wada E)等人，生物化学(Seikagaku) 1994，66:15 ;盖尼斯(Ganes LZ)等人，比较生物化学与生理学A辑分子与整合生理学(Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol) 1998，119:725。在本专利技术化合物中，当指定特定位置具有氘时，应理解这一位置处氘的丰度实质上大于氘的天然丰度(0.015%)。关于指定具有氘的位置，通常在所述化合物中指定为氘的各原子处具有至少3000的最小同位素富集因子(氘掺入量为45%)。如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。在其它实施例中，本专利技术化合物的各指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(各指定氣原子处的氣掺入量为52. 5%)、至少4000(氣掺入量为60%)、至少4500( %掺入量为67. 5%)、至少5000(氘掺入量为75%)、至少5500(氘掺入量为82. 5%)、至少6000 (氘掺入量为90%)、至少6333. 3 (氘掺入量为95%)、至少6466. 7 (氘掺入量为97%)、至少6600 (氘掺入量为99%)或至少6633. 3 (氘掺入量为99. 5%)。 在本专利技术化合物中，任何未特别指定为特定同位素的原子都打算表示这一原子的任何稳定同位素。除非另作说明，否则当一个位置被特别指定为“H”或“氢”时，应理解这一位置存在具有天然丰度同位素组成的氢。术语本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：或其医药学上可接受的盐，其中：R1选自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2和CF3；且R2选自CH3、CH2D、CHD2和CD3；限制条件是如果R1是CH3，那么R2不是CH3。FDA00002285318500011.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗杰·通，
申请(专利权)人：康塞特医药品公司，
类型：发明
国别省市：