吗啡喃（ＭＯＲＰＨＩＮＡＮ）化合物制造技术

本发明专利技术涉及新颖吗啡喃（ｍｏｒｐｈｉｎａｎ）化合物和其医药上可接受的盐。本发明专利技术还提供包括本发明专利技术化合物的组合物及所述组合物在治疗疾病和病状的方法中的用途，所述疾病和病状可有益地通过投与也具有ＮＭＤＡ拮抗剂活性的σ１受体激动剂进行治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖吗啡喃化合物和其医药上可接受的盐。本专利技术还提供包括本专利技术化合物的组合物及所述组合物在治疗如下疾病和病状中的方法中的用途其可有益地通过投与也具有NMDA拮抗剂活性的σ -1受体激动剂进行治疗。
技术介绍
右美沙芬(Dextromethorphan)(也具有化学名称(+)_3_甲氧基-17-甲基-(9 α， 13 α，14 吗啡喃)是当前最广泛使用的止咳药之一。除上述生理活性外，右美沙芬还是σ 2受体激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸盐 (NMDA)拮抗剂和α 3 β 4烟碱受体拮抗剂。右美沙芬可抑制来自脑中活化受体的神经递质， 例如谷氨酸盐。其也抑制多巴胺(dopamine)和血清素的摄取。右美沙芬已批准用于非处方镇咳剂产品中。当前，对于患有语音痉挛的个体的治疗正处于I期临床试验中，且雷特氏综合症治疗正处于III期临床研究中(http://WWW. clinicaltrials. gov)。在阐述患有肠易激综合症的个体中的疼痛处理机制的II期临床试验中，正在研究右美沙芬以及其它药物(http://WWW. clinicaltrials. gov/)。右美沙芬也用于I期临床试验中来治疗美沙酮(methadone)维持性个体的痛觉过敏(http://WWW. clinicaltrials. gov/)。此外，氢溴酸右美沙芬与硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)的组合当前在III期临床试验中用于治疗糖尿病性神经性疼痛(http://WWW. clinicaltrials. gov)。此药物组合(也称作泽唯阿(Zenvia) )在III期临床试验中用于治疗患有阿尔茨海默氏病 (Alzheimer's disease)、中风、帕金森氏病(Parkinson's disease)和创伤性脑损伤的个体的无意'性'清感表达病症(Involuntary Emotional Expression Disorder) (IEED)(也称作假性延髓麻痹)(http://www. clinicaltrials. gov)。右美沙芬在肝中进行代谢。通过0-和N-脱甲基化开始分解以形成初级代谢产物右啡烷和3-甲氧基-吗啡喃，其均进一步分别进行N-和0-脱甲基化以生成3-羟基-吗啡喃。人们认为这三种代谢产物具有治疗活性。主要代谢触媒为细胞色素P450酶 2D6(CYP2D6)，其主要用于右美沙芬和3-甲氧基吗啡喃的0-脱甲基化反应。右美沙芬和右啡烷的N-脱甲基化是由相关CYP3A家族中的酶进行催化。在摄入后数小时内，可在人类血浆和尿中检测到右啡烷和3-羟基吗啡喃的偶联物。右美沙芬滥用与其活性代谢产物右啡烷有关。归因于右美沙芬的PCP样效应更可能由右啡烷产生，并且由此人类中的滥用可能可归因于指向右啡烷的右美沙芬代谢。(米 f] SC (Mi ller, SC)等人，药物滥用生物学(Addict Biol), 2005,10 (4) :325-7.、尼克尔森KL(Nicholson, KL)等人，精神药理学(Psychopharmacology)(伯尔(Berl))，1999 年 9 月 1 日，146(1) :49-59.、彭德 ES(Pender，ES)等人，儿童急救医护(Pediatr Emerg Care), 1991,7 :163-7) 0关于右美沙芬的促精神效应的一个研究发现，在泛代谢者(EM)中报导的滥用可能大于乏代谢者(PM)，此提供了右啡烷会引起右美沙芬滥用可能的证据(扎唯替勒 LA(ZawertaiIo LA)等人，临床精神药理学期刊(J Clin Psychopharmacol)，1998 年 8 月 18 日(4) 332-7)。相当大比例的群体的CYP2D6酶具有功能缺陷。因此，由于右美沙芬的主要代谢路径需要CYP2D6，所以较低活性导致CYP2D6缺陷个体中的作用持续时间更长且药物效应更大。除固有功能缺陷外，某些药剂(例如抗抑郁剂)是CYP2D6酶的有效抑制剂。由于一些人的代谢较慢，所以右美沙芬(尤其与其它药剂的组合)可导致严重不良事件。使身体中药物的持续时间长于所推荐持续时间可提供持续的有益效应，但其也可产生或延长不期望副作用。关于右美沙芬疗法的推荐剂量的不期望副作用包含恶心、食欲缺乏、腹泻、嗜睡、头晕和阳痿。二甲啡烷(Dimemorfan)(右美沙芬类似物，也具有化学名称(+)-(9 α ,13 α , 14叫-3，17-二甲基吗啡喃)是非麻醉性止咳药。人们认为，二甲啡烷的止咳药活性源自对于髓质咳嗽中心的直接作用(艾达H. (Ida，H.)，临床治疗学(Clin Ther.)，1997，三月到四月；19 (2) :215-31)。除止咳药性质外，二甲啡烷已显示还具有抗惊厥剂和神经保护效应，此可能源于右美沙芬(DM)和/或高亲和力DM σ受体的N-甲基_D_天冬氨酸盐(NMDA)拮抗作用(仇 Y-C(Chou, . Y-C)等人，脑研究(Brain Res.)，1999 年 3 月 13 日；821 (2) :516-9)。已发现，0-1受体活化可在大鼠和小鼠中提供抗惊厥剂作用(例如DM)，但并不具有由DM和其代谢产物右啡烷产生的行为副作用(石因E. J. (Shin, Ε. J.)等人，英国药理学期刊(Br J Pharmacol.)，2005 年4 月；144(7) :908-18 和石因 E. J.等人，行为大脑研究(Behavioural Brain Research), 2004,151 :267-276)。已知二甲啡烷在人类中的代谢是经由细胞色素P450催化的N-脱甲基化以及 3-甲基氧化来进行。在健康男性中，98%以上剂量的二甲啡烷发生代谢，并且没有代谢产物显示具有止咳药效应(仇Y-C等人，生命科学(Life ki.)，2005年7月1日；77 (7) :735-45 和仇Y-C等人，药物科学期刊(J Pharm Sci. )，2009年7月:1_15)。此外，右美沙芬的两种醚类似物(在本文中也称作“右乙沙芬(dextroethorphan) ”)和(在本文中也称作“右异丙沙芬(dextroisoproporphan)”)已在大鼠中显示抗惊厥剂活性(纽曼 A. (Newman, A.)等人，药物化学杂志(J Med Chem.)，1992，35 (22) :4135-42 和托特拉 F. (Tortella，F.)等人，药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol and Exp Therap.)，1994， 268(2) :727-733)以及神经保护效应(托特拉F.等人，神经科学杂志(Neurosci. Lett.), 1995,198(2) :79-82)。因此，期望提供具有右美沙芬、二甲啡烷、右乙沙芬和右异丙沙芬的有益活性且也可具有例如以下其它益处的新颖化合物减少不利副作用，降低进一步延长其药理学有效寿命的代谢倾向，增强个体依从性且(可能)降低人们的药物动力学变化性和/或降低其发生危险药物-药物相互作用的可能，或降低因形成不利代谢产物(例如右啡烷)而引起右美沙芬滥用的可能。
技术实现思路
本文提供式I:权利要求1. 一种式I化合物(I)或其医药上可本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式Ｉ化合物：或其医药上可接受的盐，其中：Ｒ１选自－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ４）烷基和－（Ｃ１－Ｃ４）烷基，其中Ｒ１任选地经一个或一个以上氘原子取代；且Ｒ２选自ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２和ＣＤ３；前提为在Ｒ１或Ｒ２上存在至少一个氘原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·B·格雷厄姆，
申请(专利权)人：康塞特医药品公司，
类型：发明
国别省市：US