本发明专利技术涉及具有通式（Ｉ）的（（苯基）－３，６－二氢吡啶－１－基）－（桥接的哌嗪基）－１－烷酮衍生物和（（苯基）－２，５－二氢吡咯－１－基）－（桥接的哌嗪基）－１－烷酮衍生物及其制备方法和治疗用途，其中Ａ、Ｂ、ｍ、Ｗ、ｎ和Ｒ５如权利要求１中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及((苯基)_3，6-二氢吡啶-1-基)(桥接的哌嗪基)-1-烷酮衍生物和 ((苯基)-2，5- 二氢吡咯-1-基)(桥接的哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其制备方法和治疗用 途。本专利技术化合物对p75NTK神经营养蛋白受体(p75N neurotrophin receptor)具有亲和 力。
技术介绍
神经营养蛋白属于生物学作用具体在于细胞存活和分化的蛋白质家族。p75NTE受体(即所有神经营养蛋白的受体)是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族中的 跨膜糖蛋白(W.J.Friedman and L. A. Greene，Exp. Cell. Res.，1999，253，131-142)。p75N 受体在几种细胞类型中表达且几种生物学功能归因于p75NTK受体首先，调节神经营养蛋 白对受体酪氨酸激酶(trk)的亲和力；其次，在无trk的情况下诱导针对凋亡所致细胞死亡 的信号。此外，神经营养蛋白前体(即前神经营养蛋白)能以高的亲和力与p75N 结合且 被认为是神经元和某些细胞系中P75N 依赖性凋亡的强效诱导物。在中枢神经系统中，多项研究表明凋亡参与几种病理，例如肌萎缩性侧索硬化、多 发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病。还已知p75 在多种神经变性 疾病例如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)中过表达(Longo F. M. et al.，Curr. Alzheimer Res. 2007 ；4 :503-506禾口Lowry K. S. et al. ,Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor.Neuron. Disord. 2001；2 :127-34)。一些研究结果暗示p75 可能在导致缺血后凋亡性神经元死亡的机制中发挥主导 作用(p. P. Roux et al.，J. Neurosci.，1999，19,6887-6896)。一些研究结果(V. Della-Bianca et al.，J. Biol. Chem.，2001，276 :38929-33 和 S. Rabizadeh et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91,10703-10706)支持以下假说 p75N 在传染性朊病毒蛋白所诱导的神经元死亡(传播性海绵状脑病)或淀粉样蛋白 所诱导的神经元死亡(阿尔茨海默病)中发挥重要作用。ρ75ΝΤΕ受体还与Nogo受体相关并参与该髓磷脂蛋白对轴突生长的抑制作用的信 号传导。因此，ρ75Ν 受体在神经元可塑性调节和神经元-神经胶质相互作用中发挥主要作 用，因此代表用于促进神经再生的可选治疗靶标。除了神经系统和神经变性疾病之外，还已暗示ρ75Ν 可能在心血管疾病例如动脉 粥样硬化和心肌缺血中发挥作用(M. L. Bochaton-Pialat et al.，Am. J. Pathol.，1995， 146，1-6 和 H. Perlman, Circulation, 1997，95，981-987)。最近的研究表明 p75NTE 和神经营 养蛋白的表达及广泛的凋亡在粥样硬化性损伤中是增加的。几项研究还暗示p75NTE 是炎症介质(Rihl M. et al.，Ann. Rheum. Dis. 2005 64(11) :1542-9,Raychaudhuri S. P. et al.，Prog. Brain. Res. 2004 ； 146 :433-7 和 iTokuoka S. et al.，Br. J. Pharmacol. 2001，134 :1580-1586)。p75NTE还在肿瘤生物学中发挥重要作用。已知多种化合物与trkA/NGF/p75N 系统相互作用或具有NGF (神经生长因子)型 活性。因此，专利申请WO 00/59893描述了取代的嘧啶衍生物，其显示出NGF型活性和/或 提高NGF对PC12细胞的活性。专利申请WO 03/104225描述了对p75N 受体显示出亲和力的化合物。这些化合 物被高度代谢并显示出对hERG基因(human Ether a go-go Related Gene)的高百分率抑 制。hERG基因编码钾离子通道中的KvIl. 1.蛋白。已知该蛋白质对心脏的电活性 具有作用。当所述通道传导电流通过细胞膜的能力被药物的作用抑制时，它可导致称 为QT综合征的潜在致命状态。某些药物可抑制该蛋白质，这引起作为不良副作用的猝 死并发风险。这已使hERG抑制成为药物管理和药物开发中的重要课题(Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M(March 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440(7083) :463-9)。
技术实现思路
本专利技术主题是对p75NTK受体具有亲和力的新颖化合物，其不具有现有化合物所具 有的缺点即高度代谢和强hERG抑制。因此，其显示出用于开发新药的优点。本专利技术主题是具有式⑴的化合物权利要求1.式(I)化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式2.权利要求1的化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中R2为氢原子、三氟甲 基、-COOR 或-CONH2。3.权利要求1或2的化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中R5表示以下基团4.权利要求1的化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中 m表不1 ；A表示5.前述任一权利要求的化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中W是选自以下的基团6.前述任一权利要求的化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中η= 1。7.前述任一权利要求的化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中Rl是卤素原子或三氟甲基。8.前述任一权利要求的化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中R2是氢原子或三氟甲基。9.前述任一权利要求的化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式，其中R5表示以下基团10.前述任一权利要求的化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式，其选自以下化合物 -化合物1 1--2- 辛-3-基]乙酮；-化合物 2 1--2- (8-(嘧啶-2-基)-3， 8- 二氮杂二环辛-3-基)乙酮；-化合物 3 :2-(3-(吡嗪-2-基)-3,8-二氮杂二环辛-8-基)-144-(3-三 氟甲基苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物 4 2~(8-(嘧啶-2-基)-3,8- 二氮杂二环辛-3-基)-144-(3-三 氟甲基苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物5 1--2- 辛-8-基]乙酮；-化合物 6 2~(8-(吡啶-2-基)-3,8- 二氮杂二环辛-3-基)-I-W-(3-三 氟甲基苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物7 :1-Γ4-(4-氯苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-I-基]-2-辛-3-基]乙酮；-化合物8 1--2- 辛-3-基]乙酮；-化合物 9 :2- fe-(喹啉-2-基)-3，8- 二氮杂二环辛-3-基)-144-(3-三 氟甲基苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；-化合物10 1--2- 辛-8-基]乙酮；-化合物11本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式：其中ｍ表示０或１；Ａ表示且Ｂ表示氢原子；或Ａ表示氢原子且Ｂ表示－Ｗ－是选自以下的含氮杂环：１－３表示１、２或３；ｎ表示１或２；Ｒ１表示卤素原子、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基或三氟甲氧基；Ｒ２表示氢原子、卤素原子、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、三氟甲基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、三氟甲氧基、－ＣＯＯＲ或－ＣＯＮＨ２；Ｒ５表示以下基团：其中位于任一可用位置上的Ｒ３和Ｒ４独立表示氢原子、卤素原子、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ烷基、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＲ６Ｒ７或－ＮＨＣＯＲ；Ｒ、Ｒ６和Ｒ７表示Ｃ１－Ｃ６烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马科巴罗尼，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR
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