本发明专利技术提供一种由下述通式（Ｉ）表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用作５－ＨＴ２Ｂ受体的选择性拮抗剂，且所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防与５－ＨＴ２Ｂ受体相关的多种疾病和病症中是有用的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种具有5-HT2B受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物。本专利技术的化合物是作为5-HT2B受体的选择性拮抗剂而有用的化合物，且在与受体相关的多种疾病的预防或治疗中是有用的。并且，本专利技术还涉及一种包含上述化合物的医药组合物。
技术介绍
血清素(5-hydroxytryptamine)为1948年最早发现的神经递质的一种，为高浓度分布于下丘脑区、基底神经节、延髓中缝核等的色胺衍生物的一种。血清素为包含于动物 (包括人类)体内的化学物质，并且血清素由色胺酸生物合成。人体中存在约10毫克的血清素，其中大部分存在于位于小肠粘膜的嗜铬细胞中。在此合成的血清素作用于肠等的肌肉，与消化道的运动有很大的关系。并且，血清素也存在于中枢神经系统，对人类的精神活动有很大的影响。从日常生活到抑郁症或神经病等精神疾病，血清素的效果备受关注。近年来，通过使用作用于血清素的药物，正在开发对这些疾病的治疗药。另一方面，血清素受体是主要存在于中枢神经系统中的G蛋白偶联受体的一种。 血清素(5-HT)受体分类为从5-Η \到5-ΗΤ7的7个家族，了解的有总计14个亚型。周知对各个亚型正在进行药理学研究(非专利文献1)，其中，5-ΗΤ2族中存在5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C 三种亚型。另外，关于5-HT2B受体，有各种药理作用的报告，且有在多种疾病的治疗或预防中有用的报告。一般周知有5-HT2B受体拮抗剂对包含偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、 纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃疾病、肠易激综合症(以下略记为IBS，定义和基准由RomeIII规定，非专利文献2)、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压(PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖的多种疾病的治疗或预防是有用的(非专利文献3 7)。并且，关于5-HT2B受体，从使用5-HT2B受体拮抗剂的实验，周知有该受体与消化器官、肺动脉血管的关系。关于在消化器官中的作用，周知有通过抑制基于电刺激的人肠管组织的收缩， 5-HT2B受体拮抗化合物对肠易激综合症(IBS)是有用的(专利文献1)并且有如下记载通过抑制由血清素刺激引起的大鼠肠道组织的收缩，5-HT2B拮抗剂对功能性肠障碍的治疗中是有用的(专利文献幻。并且，有2，4，6-三硝基苯磺酸(以下略记为TNBQ处置大鼠中， 对结肠膨胀的痛阈值下降的报告，而成为IBS中的内脏高敏感模型(非专利文献8)。另外，可以确认如下在一般被认为是IBS模型的大鼠中压力诱导的排便模型中， 5-HT2B拮抗剂抑制由压力负荷引起的排便量的增加，对腹泻的主要IBS是有用的。另外，若对大鼠施加压力负荷，则对结肠膨胀的疼痛反应增加，而5-HT2B拮抗剂抑制其疼痛反应的增加。并且，关于肺动脉的作用，有如下记载5-HT2B受体与阻塞性高血压的慢性低氧鼠模型的改善有关，抗剂对阻塞性高血压病的治疗有效(非专利文献9)。并且，有如下报告5-HT2B选择性拮抗剂在将具有伴随慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺动脉高血压的患者为对象的安慰剂对照双盲初期第II相试验中显示出有降低血压作用(非专利文献10)， 并确认了对人的安全性和有用性。专利文献专利文献1 国际公开第02/056010号小册子专利文献2 日本专利公表平9-510216号公报非专利文献非专利文献1 =Phamacol. Rev. 1994，46，157-203非专利文献 2 :Drossman et al. , Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases(2006)Vol. 15(3)，237-241非专利文献3 Johnson KffCephalalgia 23(2) :117-23(2003)非专禾Ij文献 4:Allman JM et al, TRENDS In Cognitive Sciences 9(8) 367-373(2005)非专利文献5 =Borman RA et al, BrJ Pharmacol. 135(5) :1144-51(2002)非专利文献6 =Beattie DT et al, Br J Pharmacol. 143(5) :549-60(2004)非专利文献7 =Kubera M et al, Psychiatry Res. 30 ；134(3) :251-8(2005)__专禾1J文献8 :The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 302，No.3，1013-1022(2002) ；2)Pharmacology(2008),81(2), 144-150))非专利文献9 :Nature Medicine, 8 (10) :1129-1135,2002非专利文献10 :PRX-08066 =EPIX Pharmaceuticals
技术实现思路
本专利技术的课题在于提供一种对由5-HT2B受体刺激介导的疾病状态的治疗或预防有用且含有具有5-HT2B受体拮抗作用的化合物作为有效成分的医药或医药组合物。并且， 本专利技术的课题还在于对5-HT2B受体显示出高选择性亲和性并且作为拮抗剂降低与其他受体的关系，从而降低与受体相关的各种不理想的作用。本专利技术的专利技术人们为了解决上述课题，反复进行深入研究，发现了具有独特化学结构的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物对血清素受体亚型中的5-HT2B受体具有选择性和较强的拮抗作用。并且确认了，本专利技术的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物在大鼠TNBS诱导IBS模型中已有效地改善内脏痛阈值。因此，本专利技术的新型5-取代-IH-吡唑-3-羧酰胺衍生物对由前述5-HT2B受体刺激介导的如下疾病的疾病状态的治疗或预防有用，所述疾病有偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、 功能性肠胃疾病、肠易激综合症(IBS)、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压 (PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖。本专利技术是基于上述见解而完成的，其提供一种以下的化合物、或其药学上可接受的盐、该化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的与5-HT2B受体有关的疾病的治疗或预防剂、包含该化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物、或该化合物或其药学上可接受的盐的使用方法。S卩，本专利技术如以下所示。由下述通式(Itl)表示的化合物或其药学上可接受的盐。权利要求1. 一种化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式(I)表示，2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2由下述通式Ar1、Ar2、 A本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式（Ｉ）表示，式中，Ａ环为３～８元环，可包含０～４个选自Ｏ、Ｓ、Ｎ的杂原子；Ｒ１为Ｃ１－Ｃ６烷基或Ｃ１－Ｃ６卤代烷基；Ｒ２为饱和、或者一部分或全部不饱和的单环或双环的芳环基，且为可以被取代基Ｒ４取代的芳环基；Ｒ３为氢原子或卤原子；Ｒ４为Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、ＯＨ、ＯＲ１Ａ、卤素、－（ＣＨ２）ａＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１Ａ、ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ａ、ＣＮ、ＣＯＲ１Ａ、ＮＨ２、ＮＨＲ１Ａ、ＮＲ１ＡＲ１Ａ、ＮＨＣＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１Ａ、ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ａ或ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ，当ｑ为复数时，Ｒ４可相同或不同，并且，当Ｒ４具有２个Ｒ１Ａ时，它们可相同或不同，根据情况，Ｒ１Ａ与其他Ｒ１Ａ之间也可以键合；Ｒ５为Ｃ１－Ｃ６烷基、－（ＣＨ２）ａＯＨ、－（ＣＨ２）ａＯＲ１Ｂ、卤素、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ１ＢＲ１Ｂ、ＣＯＲ１Ｂ、ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１ＢＲ１Ｂ或Ｃ１－Ｃ６卤代烷基，当ｐ为复数时，Ｒ５可相同或不同，Ｒ５与其他Ｒ５之间也可以键合；Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ分别独立地为Ｃ１－Ｃ６烷基或Ｃ１－Ｃ６卤代烷基；ａ为０、１或２；ｎ为１或２；ｐ为０、１、２、３、４或５；及ｑ为０、１、２或３。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：山岸竜也，
申请(专利权)人：拉夸里亚创药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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