本发明专利技术涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的４－（取代苯胺基）喹唑啉衍生物。具体地说，本发明专利技术涉及式Ｉ化合物：或其药学可接受的盐、溶剂合物，其中，Ｒ选自Ｃ１－６烷基亚砜基、一个或多个卤素取代的Ｃ１－６烷基亚砜基、Ｃ１－６烷基硫基、一个或多个卤素取代的Ｃ１－６烷基硫基、Ｃ１－６烷基酰胺基、Ｃ１－６烷基磺酰胺基、一个或多个卤素取代的Ｃ１－６烷基磺酰胺基、一个或多个卤素取代的Ｃ１－６烷基磺酰基、或（Ｒ１Ｒ２）ＮＳ（Ｏ２）－；其中Ｒ１和Ｒ２各自独立地选自氢、Ｃ１－６烷基、和一个或多个卤素取代的Ｃ１－６烷基。本发明专利技术还涉及式Ｉ化合物的制备方法，包括它的药物组合物以及它们的制药用途。本发明专利技术式Ｉ化合物是有效的酪氨酸激酶抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的4_(取代苯胺 基)喹唑啉类衍生物及其制备方法，以及4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物在作为用于治疗 或辅助治疗哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿 瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。
技术介绍
肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据WHO统计，全世界每年 死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素 的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途 径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入， 针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域， 而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著 的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosinekinases，PTK)信号通路与肿瘤 细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Li Sun, et al.，Drug Discov Today, 2000, 5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗 (Fabbro D.，et al.，Curr Opin Pharmacol,2002,2,374-381)。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌 蛋白家族中的成员，是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催 化ATP的Y-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨 酸激酶分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，非受体酪氨酸激酶以及IR 和 Janus 激酶等(Robinson D. R.，et al.，Oncogene，2000，19，5548-5557)，其中多数为受 体型酪氨酸激酶(RTK)。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶，参与多 种细胞活动的调控，在启动细胞复制的促有丝分裂信号的传导中具有极其重要的地位，调 控着细胞的生长与分化。所有的RTK都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓扑结构一个 大的糖基化的胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区，以及一个细胞内酪氨酸激酶催化 结构域及调控序列。配体的结合(如表皮生长因子(EGF)与EGFR的结合)导致受体细胞 内部分编码的受体激酶活性激活，使靶蛋白中的关键酪氨酸磷酸化，导致增生信号跨越细 胞质膜转导。根据胞外配体结合区亚单位结构的不同，可以将受体酪氨酸激酶(RTK)分成四个 不同的亚类(Ullrich A. et al.，Cell, 1990，61，203-212)第一亚类 erbB 家族包括表皮 生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor, EGFR)、HER2/Neu、HER3/c_erbB3 等； 第二亚类包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)受体等；第三亚类包括PDGFR-α、 PDGFR-β、集落刺激因子-1受体(CSF-IR)、c-Kit等；第四亚类包括有FGFR-I、FGFR-2、 FGFR-3、FGFR-4等，其中第三、第四亚类在胞外分别有5个和3个免疫球蛋白样的结构域。RTK与相应配体结合后，能触发受体的同源或异源二聚复合物的形成，激活RTK，催化ATP上 的磷酸基转移到受体的酪氨酸残基上，使其发生自磷酸化，受体自磷酸化可以起到两个作 用，即激活内在的催化活性以及生成下游效应蛋白的结合位点，进而激活下游的信号分子 (朱孝峰等，药学学报，2002，37，229-234 ；邓小强等，药学学报，2007，42，1232-1236)。受体酪氨酸激酶(RTK)主要信号转导途径是Ras (retrovirus-associated DNA sequences)/Raf(rapidly accelerated fibrosarcoma)/MAPK(mitogen activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶)途径和 PI-3K(phosphatidylinositol_3kinase， 磷脂酰肌醇-3-激酶)/Akt (protein kinase B, PKB)途径。Ras/Raf/MAPK途径主要是调 控细胞增殖和细胞生存过程。MAPK是促细胞分裂的信号，活化的MAPK进入细胞核通过磷酸 化作用激活转录因子(如Elkl、Etsl、C-MyC等)，从而干扰细胞周期和细胞转化过程，最终 导致肿瘤形成；MAPKs还能诱导蛋白及基质降解、促进细胞迁移、维持肿瘤生长(Liebmarm C.，et al.，Cell Signal，2001，13，777-785)。PI_3K/Akt 信号转导途径涉及细胞生长、凋 亡抑制、侵袭和转移过程，起着与Ras/Raf/MAPK途径同等重要的作用。其中，Akt转移至细 胞核，通过磷酸化调控多种转录因子(如FKHRLl、NF-kB、Bcl-2等)，从而抑制凋亡基因的表 达；Akt还能磷酸化糖原合成激酶-3 (glycogen synthase kinase 3，GSK_3)和哺乳动物雷 帕霉素靴蛋白(mammalian target of rapamycin，mT0R)，从而上调周期蛋白 D (Cyclin D)， 以及磷酸化一系列抑制蛋白(如Ρ21αρι和ρ27ΚΙΡΙ)，引起细胞周期变短，从而导致肿瘤发生 (Shaw R. J.，et al.，Nature，2006，441，424-430)。因此PTK催化受体磷酸化的最终结果是 促使细胞增殖、抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生和发展直接相关。已有研究结果表明Bcr-abl、EGFR、HER等受体酪氨酸蛋白激酶在肿瘤患者体 内呈现高表达。特别是erbB家族(如ETOR、HER2等)过表达在很多人类癌症中都可 以检测到，如非小细胞肺癌(NSCLC) (Brabender J.，et al.，Clin Cancer Res,2001,7, 1850-1855)、白血病(Joselgnacio Martin-Suberoac, et al. , Cancer Genet Cvtogenet, 2001，127，174-176)、胃肠道癌症(Kapitanovic S.，et al. ,Gastroenterology, 2000,112, 1103-1113 ；Ross J. S.，et al.，Cancerlnvest，2001，19，554—558)、乳腺癌(Klijn J. S.， et al. , Breast CancerRes Treat，1994，29，73-83)、前列腺癌(Scher H. I. , et al.，J NatlCancer Inst，2000，92，1866-1868)、卵巢癌(Hellstrom I. , et al. , CancerRes, 2001, 61,2420-2423)、头、颈癌(Shiga H.，et al.，H本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊Ⅰ或其药学可接受的盐、溶剂合物，其中，Ｒ选自Ｃ↓［１－６］烷基亚砜基、一个或多个卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基亚砜基、Ｃ↓［１－６］烷基硫基、一个或多个卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基硫基、Ｃ↓［１－６］烷基酰胺基、Ｃ↓［１－６］基磺酰胺基、一个或多个卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基磺酰胺基、一个或多个卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、或＊＊＊；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、和一个或多个卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：王晶翼，范传文，张龙，郭宗儒，李瀛，杨绍波，严守升，朱建荣，杨清敏，张明会，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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