【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种新的吗啉衍生物的制备方法。
技术介绍
1、3clpro(3c-like protease，又称3c样蛋白酶)是新型冠状病毒(covid-19,sars-cov-2)产生的主要蛋白酶，冠状病毒大多数功能蛋白(非结构蛋白)由orf1ab基因编码，先翻译成一个多蛋白体(7096aa)，再由3clpro切割成多个有活性的蛋白如病毒复制蛋白rdrp。此外，该蛋白可能切割胞内蛋白nemo从而抑制干扰素信号途径的活化。因此抑制3clpro能够有效抑制病毒的感染与复制。
2、wo2023036140a记载了一种3clpro蛋白酶抑制剂，其中化合物(5-溴-2-((r)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2r,6s)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮对sars-cov-23clpro/mpro蛋白酶具有良好的抑制作用，且在小鼠体内具有较高的暴露量和生物利用度，有望开发为临床药物，其结构如下所示：
3、
技术实现思路
1、本专利技术提供式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
2、
3、式(ii)化合物在缚酸剂下，
4、
5、与式(iii)化合物发生烷基化反应得到式(iv)化合物
6、
7、本专利技术某些实施方案，所述缚酸剂选自选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种任意组合。
8、本专利技术某些实施方案，所述烷基化反应所用溶剂选自乙腈、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、水、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种任意组合。
9、本专利技术某些实施方案，所述的式(ii)化合物：式(iii)化合物的摩尔比为1:0.9～1:2。
10、本专利技术某些实施方案，所述的式(ii)化合物：式(iii)化合物的摩尔比为1:0.9～1:1.5，优选1:1.2。
11、本专利技术某些实施方案，所述的式(ii)化合物：缚酸剂的摩尔比为1:1～1:5。
12、本专利技术某些实施方案，所述的式(ii)化合物：缚酸剂的摩尔比为1:2～1:4，优选1:3。
13、本专利技术某些实施方案，将所制备的式(iv)化合物作为制备由下式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐的合成中间体：
14、
15、本专利技术某些实施方案，制备的式(iv)化合物如下使用：
16、使式(iv)化合物与式(v)化合物
17、
18、在缩合剂、有机碱条件下反应以便获得由下式(vi)所示的化合物
19、
20、以及式(vi)所示的化合物脱除boc保护基得到式(vii)所示的化合物或其盐
21、
22、以及式(vii)所示的化合物或其盐与式(viii)所示的化合物
23、
24、发生酰化反应得到式(i)化合物或其药学上可接受的盐
25、
26、本专利技术某些实施方案，其中所述的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(hctu)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pybop)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci)。
27、本专利技术一些实施方案，其中所述的有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或n-甲基吗啉中的一种或多种任意组合。
28、本专利技术一些实施方案，其中所述缩合反应还加入催化剂，所述的催化剂选自4-n,n-二甲基吡啶(dmap)或1-羟基苯并三氮唑(hobt)。
29、解释和定义
30、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
31、“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。优选c1-6的烷基，更优选c1-4的烷基，烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基，正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。
32、“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
33、本专利技术中，酰胺反应用到缩合剂和有机碱，缩合剂包括但不限于碳二亚胺类缩合剂、碳鎓盐类的缩合剂、鏻鎓盐类缩合剂、有机磷类缩合剂等。
34、碳二亚胺类缩合剂选自二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci)；
35、使用碳二亚胺类缩合剂时一般需要加入催化剂或活化剂，所述的催化剂或活化剂选自4-n,n-二甲基吡啶(dmap)、1-羟基苯并三氮唑(hobt)等；
36、所述的碳鎓盐类的缩合剂包括但不限于2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(hctu)、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐(hapyu)、o-(苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐(hbpyu)、o-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(tbtu)、o-(n-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(tstu)等；
37、鏻鎓盐类缩合剂包括但不限于六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pybop)、六氟磷酸7-偶氮苯并三氮唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pyaop)、苯并三氮唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐(bop)；
38、有机磷类缩合剂包括但不限于二苯基磷酰氯(dpp-cl)、氰代磷酸二乙酯(decp)、叠氮化磷酸二苯酯(dppa)、硫代二甲基磷酰基叠氮(mpta)、二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(bop-cl)等。
39、本专利技术中，缚酸剂包括有机碱或无机碱，其中无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸氢钠等。
40、本专利技术中，有机碱包括但不限于三乙胺(tea)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n-甲基吗啉(nmm)、吡啶(py)、乙二胺(eda)、一乙醇胺(mea)、4-n,n-二甲氨基吡啶(dmap)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、二(三甲基硅基)氨基钠(nahmds)、二异丙基氨基锂(lda)等。
41、本专利技术所述的异构体包含几何异构体和立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本专利技术的范围之内。
42、术语“对映异构本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的方法，所述缚酸剂选自选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种任意组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述烷基化反应所用溶剂选自乙腈、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、水、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种任意组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，所述的式(II)化合物：式(III)化合物的摩尔比为1:0.9～1:2。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，所述的式(II)化合物：式(III)化合物的摩尔比为1:0.9～1:1.5。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，所述的式(II)化合物：缚酸剂的摩尔比为1:1～1:5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，所述的式(II)化合物：缚酸剂的摩尔比为1:2～1:4。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中将所制备的式(IV)化合物作为制备由下式(I)所示化合物或
9.根据权利要求8所述的方法，制备的式(IV)化合物如下使用：
...【技术特征摘要】
1.式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的方法，所述缚酸剂选自选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种任意组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述烷基化反应所用溶剂选自乙腈、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、水、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种任意组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，所述的式(ii)化合物：式(iii)化合物的摩尔比为1:0.9～1:2。
5.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：林栋，冷传新，王玉兵，房玺，刘培元，刘涛，张永晖，孔祥金，刘润来，高艺，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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