【技术实现步骤摘要】
本公开涉及药物制剂领域，特别涉及一种新的司美格鲁肽的口服固体药物组合物及其应用。
技术介绍
1、glp-1受体激动剂是一类作用于胰腺β细胞上的glp-1受体的降糖药，具有增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌和减轻体重的作用，目前已成为治疗2型糖尿病的有效方法之一。司美格鲁肽属于glp-1激动剂类药物，临床主要用于2型糖尿病伴有心血管疾病的患者，以及在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。
2、glp-1受体激动剂多为复杂的多肽类大分子结构，由于多肽、蛋白质容易受到消化道的酶、胃酸的灭活，使得大分子难于穿透胃肠道黏膜，生物利用度很低，因此，目前市场上主要为注射剂型。但是，注射疗法毕竟是有创、有痛苦的给药方式，导致患者依从性较低。2019年9月，诺和诺德公司开发的司美格鲁肽片(商品名rybelsus)在美国批准上市，这是首个上市的glp-1受体激动剂口服制剂，大大增加了患者的依从性，是glp-1受体激动剂治疗史上的一次飞跃。
3、中国专利cn104203266b公开了一种包含第一类型颗粒和第二类型颗粒的药物组合物以及该组合物的制备方法。该药物组合物第一类型颗粒包含n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠且不含glp-1肽，第二类型颗粒包含glp-1肽且不含n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠，该药物组合物中n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠与glp-1肽的释放同时发生，或比glp-1肽的释放更快。其制备方法需要分开造粒，工艺较为繁琐。
4、
5、尽管对于司美格鲁肽片剂的改进已有许多报道，但现有技术仍然存在以下缺陷：1)口服生物利用度非常低，仅为0.4％-1.0％，这就必然导致患者用药次数增加，同时相应带来更大的经济压力；2)制备方法工艺复杂，成本高，不利于规模化生产。
6、专利技术概述
7、本公开所要解决的技术问题是如何有效提高司美格鲁肽的口服生物利用度，专利技术人偶然发现使用辛酸盐或辛酸盐和n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐(nac)的组合能够获得比单独使用nac作为吸收促进剂更好的生物利用度。基于此，本公开提供了一种新的含司美格鲁肽的口服固体药物组合物，该药物组合物可以明显提高司美格鲁肽的口服生物利用度，从而达到有效减少用药次数，提高患者依从性的目的；以及，该药物组合物的制备方法基于常规制药流程就可实现，操作简单，成本低，药学质量稳定可控，利于规模化生产。
8、为实现本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
9、一种用于司美格鲁肽口服的固体药物组合物，所述药物组合物包含司美格鲁肽、吸收促进剂和赋形剂，其中所述吸收促进剂为辛酸盐或辛酸盐和n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐(nac)的组合物。
10、其中，所述药物组合物为片剂形式。
11、所述辛酸盐为辛酸钠；和/或，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐为n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠(snac)。
12、所述赋形剂为药学上可接受的载体或辅料，包括但不限于填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
13、其中，所述吸收促进剂与司美格鲁肽的重量比(w/w)约为20-40:1。当所述吸收促进剂为辛酸钠，则辛酸钠与司美格鲁肽的重量比约为20-40:1；或，当所述吸收促进剂为辛酸钠和snac的组合，则辛酸钠、snac和司美格鲁肽的重量比约为1-39:1-39:1。
14、进一步地，当所述吸收促进剂为辛酸钠，则辛酸钠与司美格鲁肽的重量比约为21:1，21.4:1，25:1，30:1，35:1，39:1或39.3:1；当所述吸收促进剂为辛酸钠和snac的组合，则辛酸钠、snac和司美格鲁肽的重量比约为：3.6:21.4:1，4:21:1，7:14:1，7.1:14.3:1，7.1:17.9:1，7:18:1，21:7:1或21.4:7.1:1。
15、以每片重量计，当所述吸收促进剂为辛酸钠，则组合物所包含的辛酸钠的量约为20mg-600mg，优选约30-550mg，更优选约50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg；当所述吸收促进剂为辛酸钠和snac的组合，则组合物所包含的辛酸钠和snac的组合的总量约为20mg-600mg，优选总量约为50mg-500mg，更优选地，辛酸钠和snac的重量各自可以约为50mg和300mg，100mg和250mg，100mg和200mg或300mg和100mg。
16、所述片剂的重量约为400mg至1000mg，优选约400-700mg或750-1000mg；更优选约413mg，450mg，463mg，497mg，500mg，513mg，550mg，600mg，650mg或663mg。
17、所述组合物中包含约1至40mg的司美格鲁肽；优选约5至20mg；更优选约3mg，5mg，7mg，10mg，14mg和15mg。
18、以及，本公开还提供了上述药物组合物在制备治疗2型糖尿病或肥胖症的药物中的用途。
19、以及，一种治疗方法，将上述有效量的药物组合物给予受试者用于治疗2型糖尿病或肥胖症。
20、本公开制备的司美格鲁肽口服固体药物组合物产品，经体外加速稳定性试验证明产品质量稳定可控；经体外溶出试验证明，产品溶出体外释放速率与对照品一致；经体内动物试验证明，其能够有效提高司美格鲁肽体内的暴露量，具有较高的体内生物利用度，改善了用药的顺应性。
21、此外，本公开仅采用一步干法制粒就可制备所述药物组合物，所述制备方法包括：将有效量的司美格鲁肽、吸收促进剂与填充剂、粘合剂、润滑剂充分混匀后采用干法制粒机制粒，再经整粒机进行整粒后得到颗粒，最后将颗粒外加润滑剂混合后直接压片即得。
22、本公开的制备方法简单，成本低，适于工业化推广应用。
技术实现思路
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1.一种用于司美格鲁肽口服的固体药物组合物，所述药物组合物包含司美格鲁肽、吸收促进剂和赋形剂，其中所述吸收促进剂为辛酸盐或辛酸盐和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐(NAC)的组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂形式。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述辛酸盐为辛酸钠；和/或，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐为N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠(SNAC)。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述赋形剂为填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂与司美格鲁肽的重量比约为20-40:1
6.根据权利要求5所述的药物组合物，当所述吸收促进剂为辛酸钠，则辛酸钠与司美格鲁肽的重量比约为20-40:1(w/w)；或，当所述吸收促进剂为辛酸钠和SNAC的组合，则辛酸钠、SNAC和司美格鲁肽的重量比约为1-39:1-39:1(w/w)。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，当
8.根据权利要求5所述的药物组合物，以每片重量计，当所述吸收促进剂为辛酸钠，则组合物所包含的辛酸钠的量约为20mg-600mg，优选约30-550mg，更优选约50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg；当所述吸收促进剂为辛酸钠和SNAC的组合，则组合物所包含的辛酸钠和SNAC的组合的总量约为20mg-600mg，优选总量约为50mg-500mg，更优选辛酸钠和SNAC的重量各自约为50mg和300mg、100mg和250mg、100mg和200mg、300mg和100mg。
9.根据权利要求2所述的药物组合物，所述片剂的重量约为400mg至1000mg，优选约400-700mg或750-1000mg；更优选约400mg、413mg、450mg、463mg、497mg、500mg、513mg、550mg、600mg、650mg、663mg或700mg。
10.根据权利要求2-9任一所述的药物组合物，所述组合物中包含约1至40mg的司美格鲁肽；优选约5至20mg；更优选约3mg、5mg、7mg、10mg、14mg和15mg。
11.权利要求1-10任一所述的药物组合物在制备治疗2型糖尿病或肥胖症的药物中的用途。
12.一种治疗方法，将权利要求1-10任一所述的有效量的药物组合物给予受试者用于治疗2型糖尿病或肥胖症。
...【技术特征摘要】
1.一种用于司美格鲁肽口服的固体药物组合物，所述药物组合物包含司美格鲁肽、吸收促进剂和赋形剂，其中所述吸收促进剂为辛酸盐或辛酸盐和n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐(nac)的组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂形式。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述辛酸盐为辛酸钠；和/或，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐为n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠(snac)。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述赋形剂为填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述吸收促进剂与司美格鲁肽的重量比约为20-40:1
6.根据权利要求5所述的药物组合物，当所述吸收促进剂为辛酸钠，则辛酸钠与司美格鲁肽的重量比约为20-40:1(w/w)；或，当所述吸收促进剂为辛酸钠和snac的组合，则辛酸钠、snac和司美格鲁肽的重量比约为1-39:1-39:1(w/w)。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，当所述吸收促进剂为辛酸钠，则辛酸钠与司美格鲁肽的重量比约为21:1，21.4:1，25:1，30:1，35:1，39:1或39.3:1；或，当所述吸收促进剂为辛酸钠和snac的组合，则辛酸钠、snac和司美格鲁肽的重量比约为：3.6:21.4:1，4:21:1，7:14:1，7.1:14.3:1，...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵爽，郑晓清，杨清敏，张晶，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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