式（Ｉ）的化合物可用于治疗ｓ－ＣＤ２３介导的疾病，其中，Ｒ是异丙基；ｎ是０；Ｒ＃＋［１］是萘甲基；Ｒ＃＋［２］是叔丁基；且Ｒ＃＋［３］是甲基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及形成可溶性人CD23的新型抑制剂，以及其在治疗与过量产生可溶性CD-23(s-CD23)有关的疾病如自身免疫疾病、炎症性疾病和变态反应中的应用。CD23(低亲合性IgE受体FceRII，Blast2)是在各种成熟细胞表面上表达的45kDa II型整合蛋白，这些成熟细胞包括B和T淋巴细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞、Langerhans细胞、单核细胞及血小板(Delespesse等，Adv Immunol，49149-191)。在嗜曙红细胞上有类CD23分子(Grangette等，J Immounol，1433580-3588)。CD23与免疫应答的调节有关(Delespesse等，Immounol Re，12577-79)。人CD23存在两种不同调节的同种型，即a和b，其不同之处仅在于细胞内N-末端的氨基酸不同(Yokota等，cell，55611-618)。在人体中，组成型同种型仅发现于B-淋巴细胞上，而可由IL-4诱导的b型却发现存在于所有能表达CD23的细胞上。已知完整的细胞结合的CD23(cell bound CD23)(i-CD23)从细胞表面经过裂解，形成大量有明确定义的可溶片段(s-CD23)，它们的产生是蛋白水解的复杂序列的结果，对其机理的理解仍然不很清楚(Bourget等，J Biol Chem.，2696927-6930)。虽然未经证实，但可假定这些蛋白水解产生的大部分可溶片段(Mr37、33、29和25kDa)是通过最初形成37kDa片段而有序出现的，这些中的所有片段都保留着与i-CD23相同的C-末端凝集素区(Letellier等，J Exp Med，172693-700)。另一胞内裂解途径导致产生稳定的16kDa片段，它在C-末端区方面不同于i-CD23(Grernier Brosette等，Eur JImmounol，221573-1577)。几种活性已归因于显示在IgE调节中起作用的膜结合的人i-CD23。具体活性包括a)抗原呈递，b)IgE介导的嗜曙红细胞毒性，c)B细胞回至淋巴结和脾的生发中心，及d)IgE合成的下调节(Delespesse等，Adv Immounol，49149-191)。三种有较高分子量的可溶性CD23片段(Mr37、33和2kDa)具有多功能细胞因子性质，其在IgE形成中可能起主要作用。因此，过量形成的s-CD23则与过量产生IgE(变态反应如外源性哮喘、鼻炎、变应性结膜炎、湿疹、特应性皮炎和过敏症的特点)有关(Sutton和Could，Nature，366421-428)。其它归因于s-CD23的生物活性包括刺激B细胞生长和诱导介体从单核细胞中释放。从而，已在患有B-慢性淋巴细胞白血病患者的血清中(Sarfati等，Blood，7194-98)和在患有类风湿性关节炎患者的滑液中(Chomarat等，Arthritis and Rheumatism，36234-242)观察到s-CD23水平的升高。许多资料提到CD23在炎症中起作用。首先，有报道s-CD23结合到细胞外受体上，而该受体在活化时与炎症的细胞介导有关。因此，据报道，s-CD23直接激活单核细胞TNF、IL-1和IL-6的释放(Armant等，180卷，J.Exp.Med.，1005-1011)。据报道，CD23与单核细胞/巨噬细胞上B2-整合蛋白粘附分子CD 11b和CD 11c互相作用(S.Lecoane叔Henchoz等，Immunity，3卷；119-125)，它们引发NO2-、过氧化氢和细胞因子(IL-1、IL-6和TNF)的释放。最终，IL-4或IFN诱导CD23的表达及其作为s-CD23通过人单核细胞的释放。膜结合CD23受体与IgE/抗-IgE免疫复合物或抗CD23mAb的结合激活了cAMP和IL-6产生及血栓烷B2形成，证明了CD23在炎症中的受体介导作用。由于CD23的这些不同性质，所以抑制s-CD23形成的化合物应具有双重作用a)在B细胞表面上通过保持i-CD23的水平来增强IgE合成的负反馈抑制，和b)抑制s-CD23的较高分子量的可溶性片段(Mr37、33和29kDa)的免疫刺激细胞因子的活性。另外，抑制CD23裂解能减缓s-CD23诱导的单核细胞活化和介体形成，因此减少炎症反应。国际专利申请WO96/02240(Smithkline Beecham plc)公开了抑制基质金属蛋白酶(如胶原酶、溶基质素和明胶酶)作用的化合物是转染入哺乳动物细胞培养系统的人可溶性CD23释放的有效抑制剂。国际专利申请WO97/02239(British Biotech Pharmaceuticals Limited)公开了某些式(A)化合物具有基质金属蛋白酶活性 国际专利申请WO99/67201(Smithkline Beecham plc)公开了某些式(I)化合物是转染给哺乳动物细胞培养系统的人可溶性CD23释放的有效抑制剂 现已惊奇地发现某些式(I)化合物具有意想不到的好的生物利用度。因此，本专利技术提供了上述式(I)的化合物，其中，n是0；R是异丙基；R1是萘甲基；R2是叔丁基；且R3是甲基。本专利技术另一方面提供了本专利技术中所述化合物在制备用于治疗或预防与过量产生s-CD23有关的疾病如变态反应、炎症性疾病和自身免疫疾病的药物中的应用。本专利技术又一方面提供了治疗或预防与过量产生s-CD23有关的疾病如变态反应、炎症性疾病和自身免疫疾病的方法，该方法包括将该专利技术中所述化合物给予对此有需要的人或非人哺乳动物。本专利技术还提供了一种用于治疗或预防与过量产生s-CD23有关的疾病如变态反应、炎症性疾病和自身免疫疾病这样疾病的药物组合物，其包括本专利技术中所述化合物及任选的可药用载体。具体的炎症性疾病包括CNS疾病如阿耳茨海默病、多发性硬化症和多梗死性痴呆，以及炎症性介导的中风和脑损伤后遗症。应当理解的是，可药用的盐、溶剂化物和本专利技术中所述化合物的其它可药用衍生物也包括在本专利技术中。式(I)化合物的盐包括例如衍生于无机或有机酸的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。盐也可与碱形成。这样的盐包括衍生于无机或有机碱的盐，例如碱金属盐如钠或钾盐，有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。现已惊奇地发现本专利技术化合物口服时显示出好的体内吸收的性质，并且是CD23处理中有效的选择性抑制剂。本专利技术的化合物可通过应用任何适当的常规方法制备，例如类似于专利申请公开号为WO97/02239(Btitish Biotech Pharmaceuticals Limited)中公开的方法。因此，本专利技术的另一方面提供制备如上文所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括a)将式(II)化合物脱保护 其中X是保护基如苄基或三甲基甲硅烷基或b)将式(III)化合物与羟胺或其盐反应 其中任选地将羟基进行保护。式(II)和式(III)化合物是新的，它们为本专利技术的另一个方面。由式(III)化合物与保护的羟胺反应可制备式(II)化合物。具有一个被保护羟基的式(II)化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式（Ⅰ）结构的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ是异丙基；ｎ是Ｏ；Ｒ↑［１］是萘甲基；Ｒ↑［２］是叔丁基；且Ｒ↑［３］是甲基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁法勒，约翰G沃德，
申请(专利权)人：史密斯克莱比奇曼公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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