包含奥卡西平的混悬液制造技术

本发明专利技术提供了包含奥卡西平的混悬液形式的药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及奥卡西平(Trileptal)的口服混悬液制剂。奥卡西平(10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯并氮杂-5-甲酰胺)是一种已知的抗惊厥药，用于治疗因例如癫痫发作造成的抽搐。在例如，德国专利2,011,087中描述了其制备方法。奥卡西平的口服混悬液形式是本领域已知的。它们是为了获得例如用于儿科使用和用于吞咽片剂困难的患者的其它剂型而被开发的。我们发现，长期存储后市售混悬液中出现未预料到的高粘度/摇溶的，例如高粘度和不易流动现象，并变为褐色。这种不易流动现象在“成块”时愈专利技术显，只有通过极为剧烈的振摇才能够被困难地重新分散。变为褐色的原因是作为抗氧化剂加入的抗坏血酸形成了降解产物。在深入试验后，我们惊奇地发现，可以制备具有改良物化性质的奥卡西平口服混悬液形式，以致极大地方便患者，如癫痫儿童或吞咽片剂困难的成人的使用。第一方面，本专利技术涉及混悬液形式的、稳定而易于倾倒的药物组合物，该组合物包含奥卡西平并且振摇后具有5-52mPa.s.、如10-40mPa.s或10-30mPa.s、如10-25mPa.s的粘度。“振摇”应理解为在使用前振摇，例如由患者用手剧烈振荡5-30秒。粘度可以通过例如使用Haake VT550粘度计(西尔操作原则)测量。例如，使用梭型NV并将剪切速度设定为1000s-1。测量温度为20℃。样品在装入量杯前例如用手作剧烈振摇。然后在装入后直接进行测量。读取数据前可以以1000s-1搅拌混悬液5分钟。再一方面，本专利技术涉及混悬液形式的药物组合物，其包含奥卡西平和一或多种纤维素聚合物或它们的混合物，例如包含羧甲基纤维素(如其钠盐)和微晶纤维素的混合物，所述混合物占总组合物的1.25-1.95％(g/ml)、例如1.35-1.65％、如1.5％。优选地，混合物中羧甲基纤维素与微晶纤维素的比为1∶5至1∶12，如1∶8至1∶10。可以使用分散性纤维素，例如已知的商品名是AvicelRC，如AvicelRC591(可以从如美国FMC公司购得)的分散性纤维素，作为一种优选的混合物。AvicelRC591表现出以下特征羧甲基纤维素钠含量在约8.3至约13.8％、粘度在约39至91cps、干燥后损失不超过6％、重金属不超过0.001％、pH在约6到约8、燃烧后残渣不超过5％(厂家信息)。本专利技术混悬液提供了多种优点，包括甚至在长期储存后振摇使用组合物时也不出现“块”以及极大提高的可倾倒性。而且，该组合物是稳定的，例如高达3年的稳定性，而且具有极好的口服施用耐受性。在一个优选实施方案中，本专利技术组合物包含抗氧化剂。抗氧化剂可以用于保护奥卡西平不被氧化降解。抗氧化剂可以选自本领域已知的那些化合物中的任一种，例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、谷胱甘肽、或山梨酸。所用抗氧化剂的类型和量可以根据本领域技术人员的一般知识来确定，并可以取决于例如所用奥卡西平的浓度。例如，抗氧化剂如抗坏血酸可以以总组合物0.75-2％(g/ml)，如1％的量存在。而且，优选对抗氧化剂的量和类型进行选择以便它不影响(多种)纤维素聚合物或它们的混合物的分散。也可以使用非前述的其它适合抗氧化剂，只要满足此条件即可。作为使用抗氧化剂化合物的替代方法，为了降低形成氧化降解产物的可能性，可以通过置换氧(空气)使之不与奥卡西平混悬液接触来实现抗氧化效果。通常，这可以通过在包装时用例如氮气或二氧化碳给装有该混悬液的容器换气来实施。然而，在大体积奥卡西平混悬液(如超过60ml、更具体地约250ml)中，即使仔细清除容器内的空气，也仅仅在相对短的储存期后就可以检测到氧化降解产物。对于小体积的口服混悬液，例如约100ml或更少的奥卡西平，通过仔细地用氮气或其它惰性气体置换容器内空气，可以避免氧化降解产物的形成。当制剂中的氧气被仔细清除后，溶解氧的含量可以少于2mg/ml，例如1mg/ml或更低。甚至对于大体积的本专利技术口服混悬液，令人惊奇的是也可以通过按上述方式明智地选择抗氧化剂的类型和量，避免氧化降解产物的形成。无论是否小心清除系统中的空气，情况都可以如此。考虑某些赋形剂的性质如稳定性，对本专利技术混悬液的pH进行选择。已经发现，某种pH可以促进氧化降解物的形成，例如抗氧化剂的氧化降解物，如来自抗坏血酸的糠醛的形成。例如，可以调节混悬液如含有抗坏血酸作为抗氧化剂的混悬液的pH，以便它处于pH2-4的范围内，例如pH2.7-3.7。这就使混悬液具有更好的稳定性。在本专利技术的再一实施方案中，混悬液可以包含1-20％(g/ml)、如5-7％、如6％的优选微粉化物质形式的奥卡西平。大于40微米(μm)的颗粒的量被限制在最大5％重量，并且通过Fraunhofer衍射得出的平均颗粒大小被规定在4-10μm内。再一方面，本专利技术涉及混悬液形式的药物组合物，其包含奥卡西平和少于0.5％(g/ml)的羟乙基纤维素(HEC)，例如无HEC。再一方面，本专利技术涉及摇溶的口服混悬液形式的药物组合物，其包含6％(g/ml)奥卡西平并在振摇后具有5-52或5-50mPas、如10-40mPas或10-30mPas、如10-25mPas范围内的粘度。再一方面，本专利技术涉及混悬液形式的药物组合物，其包含能够以0.3-4ml/秒、如0.4-3ml/秒的速度自由地流出直径3mm孔口的奥卡西平。适合口服施用的混悬液是基于水的。“基于水的”是指包含水、或水和一种或多种可与水混溶的有机溶剂的混悬液。当使用有机共溶剂时，优选按总组合物的0.5-10％(g/ml)量来使用。适合的溶剂是本领域常用的那些可与水混溶的溶剂，如丙二醇(1，2-丙二醇)、聚乙二醇300、聚乙二醇400和乙醇。这些溶剂也可以是可以任选地在混悬液中用做防腐剂的溶剂。根据本专利技术的口服混悬液可以含有通常用于口服混悬液的其它赋形剂，以便提供所要求的稳定性和治疗功效。赋形剂可以包括-防腐剂，例如对羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酸甲酯、山梨酸；-润湿剂，例如聚乙二醇硬脂酸酯、如聚乙二醇400单硬脂酸酯、例如已知的并可从如BASF(德国)购得的商品Cremophor S9泊洛沙姆，聚乙氧基醚；-甜味剂，如糖精钠、山梨醇溶液，如非结晶的山梨醇溶液；-调味剂，如黄李柠檬香料(yellow plum lemon aroma)，如可从International Flavors and Fragrances(法国)购得。当需要时，可以从本领域熟知的医药级试剂和溶剂中选择非水溶剂和其它试剂。至于混悬液制剂中所用任何赋形剂的厂商，本文均未作描述，本专利技术赋形剂的详情描述在Fiedler的“Lexikon der Hillfstoffe”，第4版，ECVAulendorf 1996和Wade和Weller编的“药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)”(1994)中，它们的内容特此并入本文作为参考。根据本专利技术的典型组合物包含(以质量/体积的％表示)奥卡西平，微粉化的， 1-20％例如TRILEPTAL/AS，极细的Avicel RC591 0.1-1.9％羟苯甲酸甲酯 0.01-1％聚乙二醇400单硬脂酸酯0.01-1％丙二醇(1，2-丙二醇)，蒸馏0.5-10％的对羟苯甲酸丙酯 0.005-0.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含奥卡西平并在振摇后具有５－５２ｍＰａ．ｓ粘度的混悬液形式的药物组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J西格，M比林顿，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]