5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基(乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮以及包含该化合物的药制造技术

化合物５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶基）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮（‘化合物（Ⅰ）’）或其可药用的形式，其特别是其中该微粒体积平均直径的中位值在５００ｎｍ至５微米的范围内的微粒形式，以及其医药用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二酮以及包 ...的制作方法
本专利技术涉及某些化合物的新型微粒形式、包含该类化合物的组合物以及该类新型微粒形式和组合物在治疗中的应用。将药物活性化合物进行干研磨以获得适用于片剂和其它制剂的粒度在现有技术中是众所周知的。因为可以降低污染的风险，所以空气喷射研磨和流能研磨(微粉化)是特别有利的。还已经公开了用湿研磨法来制备药物的细碎微粒以增强生物利用度。例如，美国专利4,540,602(Freund Industry Company Limited)公开了一种通过在高分子量物质存在下将药物分散于水中然后从该分散系统中除去水来制备微溶药物细碎微粒的方法。欧洲专利0 499 299(NanoSystems L.L.C)公开了一种用于制备结晶药物微粒的方法，其中所说的微粒具有以足以维持(95至99％以下)小于约400nm的有效平均粒度的量被吸附到该表面上的表面改性剂。公开号为99/30687的国际专利申请(SmithKline Beecham PLC)公开了双环药物的药物组合物，所说的组合物具有体积平均直径的中位值在350至700nm范围内的粒度分布。WO01/13889(SmithKline Beecham PLC)公开了萘丁美酮的药物组合物，该组合物具有中位粒度在约10微米至约0.55微米的范围内的萘丁美酮粒度分布。WO 00/18374(Elan Pharma International Ltd.)公开了包含溶解性差的物质如药物的控释组合物。欧洲专利0 306 228(Beecham Group PLC)涉及被公开的具有低血糖和低血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物。在EP 0 306 228中所公开的一种特定的噻唑烷二酮是5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮(在下文中被称为‘化合物(I)’)。欧洲专利0 658 161(SmithKline BeechamPLC)公开了化合物(I)的某些盐，包括其实施例1中的马来酸盐。认为化合物(I)及其可药用的盐在某些粒度受到控制的组合物中具有增强的生物利用度。还认为粒度受到控制的治疗剂及其可药用形式的某些组合物对于控释组合物的制备而言特别有利。该类组合物特别是可用于选择将治疗剂传递到人或动物体内的部位，例如可用来避免不利的生理学响应如胃刺激；并且可用于控制治疗剂释放以选择所需的药动学曲线来，例如可用其来使疗效最优化。因此，一方面，本专利技术提供了微粒形式的化合物(I)，或其可药用的形式，特别是其中所说微粒体积平均直径的中位值在500nm至5微米的范围内，典型地为小于1微米。因此，适宜的粒度是其中微粒体积平均直径的中位值在500nm至5微米范围内的这些粒度；适宜的微粒还包括其中微粒体积平均直径的中位值在600nm至5微米，700nm至5微米，800nm至5微米，900nm至5微米或1000nm至5微米的范围内的这些微粒。适宜的微粒还包括微粒的体积平均直径的中位值在500nm至4.5微米，500nm至4.0微米，500nm至3.5微米，500nm至3.0微米，500nm至2.5微米，500nm至2.0微米，500nm至1.5微米或500nm至1.0微米的范围内的这些微粒。一种该类粒度是500nm至4.5微米。一种该类粒度是500nm至4.0微米。一种该类粒度是500nm至3.5微米。一种该类粒度是500nm至3.0微米。一种该类粒度是500nm至2.5微米。一种该类粒度是500nm至2.0微米。一种该类粒度是500nm至1.5微米。一种该类粒度是500nm至1.0微米。优选的粒度是其中该微粒体积平均直径的中位值在500nm至1000nm的范围内的粒度。用常规的粒度测量方法如光散射方法来对粒度进行测量。化合物(I)的微粒形式或其可药用的形式最适宜地是通过湿研磨法被制备成水分散体。湿研磨法优选地是在顺序单程通过该室的情况下在一个、两个或更多个球磨机室中用适宜的研磨介质来进行的。为了降低由研磨材料产生的污染，该研磨介质优选地是稀土金属氧化物的陶瓷珠并且是在衬有耐磨的聚合物材料的室或由耐磨的聚合物材料所构成的室中进行研磨的，所说的耐磨的聚合物材料如聚酰胺(例如尼龙)。如果使用一个以上室的球磨机，则各室可包含直径小于前一室的小球直径的小球。例如，如果使用双室的研磨机，则在第一个室中的小球适宜地具有1.25mm的直径，在第二个室中的小球的直径为0.4mm。该研磨介质适宜地是由氧化锆，优选地是氧化钇稳定化的氧化锆粉末所制成的小球。为了帮助进一步进行处理，即用于治疗应用的药物制剂如片剂、以及可注射的分散体的制备，优选地在水介质中进行湿研磨，其中必需包括一种或多种赋形剂如适于喷雾干燥的可溶解的载体、用于维持混悬液中的微粒的表面活性剂和/或稳定剂、以及在将该药物制剂给药于患者后有效的抗结块剂。在用来进行研磨的水介质中，可以存在约5至约50％w/w的化合物(I)或其可药用的形式。在其含量为30w/w％以及30w/w％以上时，在研磨期间难以维持化合物(I)或其可药用形式的混悬液，因此，可能需要混悬剂和/或稳定剂。适宜的表面活性剂是月桂基硫酸钠。表面活性剂或稳定剂的存在范围适宜地为该水介质的约0.1至约0.5w/w％。该表面活性剂或稳定剂的存在量优选地为被加工化合物的约1重量％。适宜的抗结块剂是纤维素类增稠剂如羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素。该抗结块剂的存在量适宜地为该水介质的约1w/w％至约2w/w％。该抗结块剂的存在量优选地为该水介质的约1.5％。适宜的联用抗结块剂和混悬剂是聚乙烯吡咯烷酮。该联用抗结块剂和混悬剂的存在量适宜地为该水介质的约0.5w/w％至约10w/w％。该抗结块剂和混悬剂的存在量优选地为该水介质的约1.5w/w％。化合物(I)的适宜的可药用的形式包括在EP 0 306 228和EP 0 658 161中所描述的化合物，尤其是可药用的盐或可药用的溶剂化物。适宜地将该混悬液缓冲至pH6.5以降低研磨过程中化合物(I)或其可药用形式的溶解度。优选的化合物(I)的可药用的盐是马来酸盐。优选的式(I)的可药用的溶剂化物是水合物。由于与盐和溶剂化物相比游离碱形式的水溶解度较低，所以化合物(I)的游离碱特别适用于本专利技术的方法。正如前面所讨论的那样，可以用湿研磨的化合物(I)或其可药用的形式来制备药物组合物。因此，另一方面，本专利技术提供了一种组合物，适宜地是一种可药用的组合物，其包含微粒形式的化合物(I)或其可药用的形式，其中所说微粒的体积平均直径的中位值在500nm至5微米的范围内，典型地小于1微米。适宜的粒度如上所述。一种优选的粒度是小于1微米。如果是在适宜的卫生条件下进行制备的，则可以将得自研磨过程的水分散体直接用作治疗剂。使用水和符合Ph Eur标准的其它组分。但是，对于用于人类治疗的制剂的制备而言，优选的方法是将水分散体换成干粉末。这种转换最适宜地是通过喷雾干燥来进行的，一般是用旋风分离器来从干燥器中收集产品。可以向该研磨的水混悬液中加入另外的赋形剂以产生适用于喷雾干燥过程的混悬液。该类另外的赋形剂的实例包括载体如甘露醇、山梨醇、乳糖、乳糖醇、木糖醇、和淀粉。包含微粒态的化合物(I)或其盐的粉状组合物可以以具有良好的流动性并适于混入到片剂或用于胶囊的粉状制剂中的组合物的形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微粒形式的化合物５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶基）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮（‘化合物（Ⅰ）’）或其可药用的形式，其中所说的微粒体积平均直径的中位值在５００ｎｍ至５微米的范围内。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：格雷厄姆S伦纳德，卡伦J刘易斯，唐纳德C麦肯齐，
申请(专利权)人：史密斯克莱比奇曼公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]