一种制备吡格列酮的生产方法，是以对羟基苯甲醛为起始原料，先与噻唑烷酮加成得到５－（４－羟基苯亚甲基）－１，３－噻唑烷酮，用硼氢化钠还原得到５（４－羟基苯甲基）－１，３－噻唑烷酮，再与５－乙基吡啶－２－乙基对甲基苯磺酸酯反应生成吡格列酮粗品；用二氧六环－水（４∶１）混合溶剂重结晶得到高纯吡格列酮。该方法工艺简单、产品纯度高，收率高。其粗品纯度即可达到９９．２％以上，比现有工艺收率提高２８％以上，是一条更具有工业价值的工艺路线。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术与医药用杂环化合物的制备技术有关，更具体地说是关于吡格列酮的制备技术。
技术介绍
下列定义适用于整个说明书与权利要求书。吡格列酮＝(5-苯基]甲基]-2，4-噻唑二酮。国内外专利文献报道，合成式(I)化合物的路线，按起始原料的不同可分为三类 (1)US4687777、EP193256等专利是以5-乙基吡啶-2-乙醇为起始原料，与对硝基氟苯缩合再经过还原、环合等步骤得到产品；(2)US5952509、EP0816340等专利是以5-乙基吡啶-2-乙醇为起始原料，先合成对甲基苯磺酸酯后与对羟基苯甲醛缩合，再与噻唑烷酮缩合、高压氢化等步骤得到产品；而US5585495、WO9313095等专利在合成出吡格列酮烯之后采用硼氢化钠化学还原法，降低了不少工艺难度。(3)EP177353，WO02088120等专利是以2-溴-3-(4-羟基苯基)-丙酸为起始原料，经过环合合成5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑烷酮，再与5-乙基吡啶-2-乙醇的衍生物反应得到产品。第一条工艺路线长，工艺繁琐，现在基本被抛弃；第二条路线在US5585495、WO9313095等专利，专利技术了硼氢化钠化学还原法后，显示了一些生命力；第三条路线合成5-乙基吡啶-2-乙醇的衍生物步骤繁琐，不适合工业化。这些方法共同特点是采用5-乙基吡啶-2-乙醇为起始原料，而5-乙基吡啶-2-乙醇是所用原料中价格最贵，以5-乙基吡啶-2-乙醇来计算收率最高只有55％，所以产品成本高。根据文献报道，用N，N-二甲基甲酰胺-水的混合溶剂，以结晶方法提纯吡格列酮很难得到较高纯度的产品，工艺稳定性差，不太适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是，提供一种适合工业化生产，工艺简单，产品纯度高，收率高的制备5-苯基]甲基]-2，4-噻唑二酮的合成和精制方法。本专利技术提供的制备方法包括以下主要步骤(A)以下式(II)的对羟基苯甲醛为起始原料， 与下式(III)的噻唑烷酮进行加成反应， 生成相应的式(IV)化合物5-(4-羟基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷酮 式(IV)化合物用硼氢化钠还原得(V)式化合物对羟基苯甲基-1，3-噻唑烷酮， (V)式化合物与下式(VI)的5-乙基吡啶-2-乙基对甲基苯磺酸酯反应，得到化合物(I)粗品； (B)吡格列酮粗品用二氧六环-水的混合溶剂重结晶，得到高纯化合物(I)产品。二氧六环-水的混合比为4∶1。其收率可达到70％以上，纯度高达99.2％以上。式(VI)化合物可以由市售的5-乙基吡啶-2-乙醇按照专利EP0816340例2提供的方法，很容易得到，收率在98.2％以上；(II)、(III)式化合物是工业化商品，价格低廉。本专利技术的优点是很明显的以价格低廉的市售商品为起始原料；用硼氢化钠-氯化钴还原5-(4-羟基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷酮成5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑烷酮，工艺简单，避免复杂操作；用二氧六环-水混合体系重结晶得到的吡格列酮纯度就在99.2％以上；本专利技术的工艺合成精制方法具有工艺简单，产品纯度高，收率高，产品总收率在70％以上，(以5-乙基吡啶-2-乙醇为计)。成本低等优点，很适合工业生产。具体实施例方式实施例1三口瓶中依次加入40g对羟基苯甲醛，200ml乙醇、10ml三乙胺、58g噻唑烷酮，加热回流12小时，反应毕，减压浓缩近干，冷到室温；加入200ml 10％氢氧化钠溶液和0.05g氯化钴，慢慢滴加20g硼氢化钠的100ml水溶液，3小时滴完，保持室温搅拌2小时；再加入120ml 10％氢氧化钠溶液和150ml四氢呋喃，搅拌10分钟，加入77g 5-乙基吡啶-2-乙基对甲基苯磺酸酯(制备参照EP0816340例2方法，投45.4g 5-乙基吡啶-2-乙醇，收率98.2％)，40-45℃搅拌5-7小时，反应毕，用醋酸中和到PH＝6，继续搅拌3小时，抽滤，用50ml×2水洗涤，60℃干燥，得95.4g白色固体粉末，收率90％(以5-乙基吡啶-2-乙醇计)。重结晶95.4g吡格列酮粗品用2000ml二氧六环-水(4∶1)溶液重结晶得到74克产品，收率70％(以5-乙基吡啶-2-乙醇计)，HPLC检测纯度为99.2％。实施例2反应釜中依次加入40kg对羟基苯甲醛，120L乙醇、8L三乙胺、60kg噻唑烷酮，加热回流16小时，反应毕，减压浓缩近干，冷到室温；加入200L 10％氢氧化钠溶液和50g氯化钴，慢慢滴加21Kg硼氢化钠的100L水溶液，5-8小时滴完，保持室温搅拌5小时；再加入120L 10％氢氧化钠溶液和150ml四氢呋喃，搅拌10分钟，加入77Kg5-乙基吡啶-2-乙基对甲基苯磺酸酯(制备参照EP0816340例2方法，投45.4Kg 5-乙基吡啶-2-乙醇，收率98.2％)，40-45℃搅拌8-10小时，反应毕，用醋酸中和到PH＝6，继续搅拌3小时，抽滤，用10L×2水洗涤，60℃干燥，得95.4kg白色固体粉末，收率90％(以5-乙基吡啶-2-乙醇计)。重结晶10kg吡格列酮粗品用2000ml二氧六环-水(4∶1)溶液重结晶得到7.4kg产品，收率70％(以5-乙基吡啶-2-乙醇计)。权利要求1.一种合成化合物(I)生产方法， 其特征在于包括以下步骤(A)以下式(II)的对羟基苯甲醛为起始原料， 与下式(III)的噻唑烷酮进行加成反应， 生成相应的式(IV)化合物5-(4-羟基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷酮 (IV)式化合物用硼氢化钠还原得(V)式化合物5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑烷酮 (V)式化合物与下式(VI)的5-乙基吡啶-2-乙基对甲基苯磺酸酯反应， 得到化合物(I)粗品；(B)吡格列酮粗品用二氧六环-水的混合溶剂重结晶得到高纯化合物(I)产品。全文摘要一种制备吡格列酮的生产方法，是以对羟基苯甲醛为起始原料，先与噻唑烷酮加成得到5－(4－羟基苯亚甲基)－1，3－噻唑烷酮，用硼氢化钠还原得到5(4－羟基苯甲基)－1，3－噻唑烷酮，再与5－乙基吡啶－2－乙基对甲基苯磺酸酯反应生成吡格列酮粗品；用二氧六环－水(4∶1)混合溶剂重结晶得到高纯吡格列酮。该方法工艺简单、产品纯度高，收率高。其粗品纯度即可达到99.2％以上，比现有工艺收率提高28％以上，是一条更具有工业价值的工艺路线。文档编号C07D417/00GK1603323SQ200410024580公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月20日 优先权日2004年8月20日专利技术者王法平, 李晓翔 申请人:山东爱特药物研究有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成化合物（Ⅰ）生产方法，＊＊＊（Ⅰ）其特征在于包括以下步骤：（Ａ）以下式（Ⅱ）的对羟基苯甲醛为起始原料，＊＊＊（Ⅱ）与下式（Ⅲ）的噻唑烷酮进行加成反应，＊＊＊（Ⅲ）生成相应的 式（Ⅳ）化合物５－（４－羟基苯亚甲基）－１，３－噻唑烷酮＊＊＊（Ⅳ）（Ⅳ）式化合物用硼氢化钠还原得（Ⅴ）式化合物５－（４－羟基苯甲基）－１，３－噻唑烷酮＊＊＊（Ⅴ）（Ⅴ）式化合物与下式（Ⅵ）的５－乙基 吡啶－２－乙基对甲基苯磺酸酯反应，＊＊＊（Ⅵ）得到化合物（Ⅰ）粗品；（Ｂ）吡格列酮粗品用二氧六环－水的混合溶剂重结晶得到高纯化合物（Ⅰ）产品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王法平，李晓翔，
申请(专利权)人：山东爱特药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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