噻二嗪酮衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及下列式（Ⅰ）所示噻二嗪酮衍生物及其药物上可接受的盐 其中Ｒ↑［１］表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｒ↑［２］表示含有１－３个氮原子的、一个氧原子的、一个硫原子的、１－３个氮原子和一个氧原子的或者１－３个氮原子和一个硫原子的５－或６－元杂环并且其中的每个环均可被至少一个选自下列一组中的取代基任意取代，所述取代基包括Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、氰基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氨基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］二烷氨基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］酰氨基、羧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烷氧羰基和氨基甲酰基。本发明专利技术化合物具有显著的强心剂活性并可用作强心剂中的活性成分。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作强心剂的新的噻二嗪酮衍生物或其盐。强心剂可直接作用于心脏并促进其收缩。多种此类药物通常被用于治疗心力衰竭。已知具有强心剂活性并通常使用的此类药物的实例有哒嗪酮衍生物(日本公开特许8015/83，8016/83，87283/85，183282/86，154670/88，148865/83，183618/83，203978/83和84883/84，美国专利4661484和4971968，欧洲专利申请公开85985等)；哒嗪-3-硫酮衍生物(日本专利188815/83和203977/83等)；吡啶衍生物(日本公开特许197681/85等)；吡啶酮衍生物(日本公开特许59571/90等)；2(1H)-嘧啶酮衍生物(日本公开特许59573/90等)；吡喃二酮衍生物(日本公开特许59574/90)和噻唑酮衍生物(日本专利59577/90等)。但是，上述通常所用的强心剂具有下列缺点它们的安全范围较窄，可能引起心率失常；它们的强心作用比较短暂并且不适于口服。本专利技术的目的是提供一种安全范围宽并且更适于临床使用的新的强心剂。为了克服上述缺点，本专利技术专利技术人潜心进行了研究，发现含有特定杂环的噻二嗪酮衍生物或其盐具有显著的强心剂作用，因而完成了本专利技术。本专利技术的主题是涉及下列式(I)表示的噻二嗪酮衍生物或其药物上可接受的盐 其中R1表示氢原子或C1-C5烷基，R2表示含有1-3个氮原子的、一个氧原子的、一个硫原子的、1-3个氮原子和一个氧原子的或者1-3个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环并且其中的每个环均可被至少一个选自下列一组中的取代基取代，所述取代基包括C1-C5烷基、氰基、羟基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5烷氨基、C2-C6二烷氨基、C2-C5酰氨基、羧基、C2-C5烷氧羰基和氨基甲酰基。本专利技术还提供了一种含有式(I)化合物和药物上可接受的载体的药物组合物；以及含有式(I)化合物作为有效成分的强心剂。下文将详细描述本专利技术。式(I)中R2具体描述如下；含有1-3个氮原子的5-或6-元杂环的实例为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、均三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基和哌嗪基(piperadinyl)，含有一个氧原子的5-或6-元杂环的实例为呋喃基、吡喃基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，含有一个硫原子的5-或6-元杂环的实例为噻吩基，含有1-3个氮原子和一个氧原子的5-或6-元杂环的实例为噁唑基、异噁唑基、呋咱基和吗啉基，含有1-3个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环的实例为噻唑基和异噻唑基。上述定义的R2中所述每一个杂环均可被至少一个选自下列一组基团中的取代基任意取代，所述取代基包括C1-C5烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基；氰基；羟基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基；氨基；C1-C5烷氨基如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基和正戊氨基；C2-C6二烷氨基如二甲氨基、甲乙氨基和二乙氨基；C2-C5酰氨基如乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基；羧基；C2-C5烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基和正丁氧羰基；以及氨基甲酰基。R1中所述C1-C5烷基的实例如上述定义。基于上述原子和基团或者根据本领域的普通知识可以通过有选择的结合来选择上述所描述的R1和R2的定义中没有具体指出的基团。本专利技术式(I)噻二嗪酮衍生物中，R2优选是含有1-3个氮原子的5-或6-元杂环而其中的每个环均可被至少一个如上所述的取代基任意取代。其更优选的是含有1-3个氮原子的5-或6-元杂环并且其中的每一个环均不含有取代基，含有一个氮原子的5-或6-元杂环或者含有1-3个氮原子的6-元杂环。对于R2中的杂环来讲，吡啶基是最优选的。R1优选为氢原子或甲基。本专利技术式(I)噻二嗪酮衍生物可以形成药物上可接受的盐。当存在酸性基团时，此盐的实例有金属盐如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；以及铵盐如季铵盐；甲铵盐、二甲铵盐、三甲铵盐和二环己基铵盐。当存在碱性基团时，此盐的实例有无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；有机酸盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、肉桂酸盐和乳酸盐。当式(I)中R1为C1-C5烷基和其衍生物本身含有不对称碳原子时，本专利技术噻二嗪酮衍生物包括所有的(R)，(S)和(RS)构型。本专利技术式(I)表示的噻二嗪酮衍生物中包括的具体化合物如下所述 (实施例1) (实施例2) 本专利技术式(I)噻二嗪酮衍生物可以通过例如下述方法制备 (其中R1和R2如上定义，而X为卤原子如氯原子和溴原子。)具体地讲，在50-200℃的温度范围内于非活性溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中将式(II)化合物与式(III)化合物反应0.5-10小时，合成得到式(I)噻二嗪酮衍生物。作为碱，可以加入有机碱如三乙胺和DBU(1，8-二氮杂双环-7-十一碳烯)或无机碱如碳酸钾和碳酸钠。作为催化剂，可以使用铜化合物如金属铜、氧化铜和氯化铜。用作起始原料的式(II)化合物可以通过下述反应合成 (其中R1如上定义，Q为被保护基如乙酰基和苄氧羰基取代的氨基；或者是可以转变成氨基的取代基如硝基，和Y为卤原子如氯或溴。)在此反应中，当式(IV)的卤代酮衍生物中Q为被保护基如乙酰基和苄氧羰基取代的氨基时，可在室温至100℃或者低于溶剂的回流温度下于含有质子酸如盐酸或硫酸的通常所用溶剂如甲醇或乙醇中，将化合物(IV)加热0.5-20小时，很容易地除去保护基合成出式(V)苯胺基卤代酮化合物。当Q为可转变成氨基的取代基如硝基时，按照常规还原反应，在室温至100℃或者低于溶剂的回流温度下，在氯化亚锡存在下，于酸性条件下将化合物(IV)加热0.5-10小时合成得到式(V)苯胺基卤代酮化合物。在室温至100℃或者低于溶剂的回流温度下，于非活性溶剂如乙醇、四氢呋喃和乙腈中，将所得式(V)苯胺基卤代酮化合物与式(VI)硫代肼基甲酸衍生物反应0.5-10小时，合成得到式(II)目的中间体化合物。在此反应中，可以加入质子酸如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸。式(I)噻二嗪酮衍生物还可以通过下述反应制备 (其中R1和R2如上定义，而Z为卤原子如氯和溴。)本反应中，在室温至100℃或者溶剂的回流温度下，于非活性溶剂如乙醇、THF和乙腈中，将式(VII)卤代酮与式(VI)硫代肼基甲酸衍生物反应0.5-10小时，得到式(I)噻二嗪酮衍生物的目的化合物。在此反应中，可以使用质子酸如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸。上述反应中的原料式(VII)化合物可以按照下述反应制备 (其中R1、R2和Z如上定义，D为卤原子如氯原子和溴原子，而且Z和D相同或不相同。)本反应中，在冰水温度至100℃或者低于溶剂的回流温度下，在路易斯酸存在下，于非活性溶剂中，将式(VIII)苯胺衍生物与式(IX)酰卤化合物加热反应0.5-10小时，合成得到用于噻二嗪酮的目的中间体化合物式(VII)卤代酮衍生物。其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列式（Ⅰ）所示的噻二嗪酮衍生物或其药物上可接受的盐＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｒ↑［２］表示含有１－３个氮原子的、一个氧原子的、一个硫原子、１－３个氮原子和一个氧原子的、或者１－３个氮原子和 一个硫原子的５－或６－元杂环并且其中的每个环均可被至少一个选自下列一组中的取代基任意取代，所述取代基包括Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、氰基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氨基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］二烷氨基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］酰氨基、羧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烷氧羰基和氨基甲酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：古矢力三，奥岛弘己，阿部司，
申请(专利权)人：三菱化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]