具有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了制备下式（Ⅰ）化合物的方法，＆该方法是通过用碱处理，使下式（Ⅱ）的新化合物＆与式（Ⅲ）＆的β－内酰胺进行反应，其中的符号如说明书中定义。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺的制备及其新的中间体。尤其是这些化合物可用作抗菌剂或者可在其制备过程中用作中间体。从十九世纪后期就已经知道β-内酰胺环 从那时起已经发现了多种青霉素、头孢菌素和monobactams(参见分别于1988年10月4日和1985年8月6日公布的USP4，775，670和4，533，670中关于现有技术的讨论)。一种最近发现的抗菌素是具有下面结构的aztreonam(“Azactam” )(参见USP4，775，670) 最近公开的另一种抗菌素tigemonam具有结构 (参见USP4，533，660)。另外一些β-内酰胺抗菌素是ceftazidime，具有下述结构 (主要参考USP4，258，041和4，600，772);cefixime，具有下述结构 (主要参见USP4，409，214);以及carumonam sodium，具有下述结构 (主要参见欧洲专利申请No.93，376A2)。这些抗菌剂具有氨基噻唑基(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链。在文献中也描述了很多此类化合物，例如，见英国专利申请No.2，071，650(1981年9月23日公开)。因而，在现有技术中已提供了能有效地生产具有氨基噻唑基(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺的方法。按照本专利技术，提供了制备式Ⅰ化合物的方法 该方法是在碱存在下，使式(Ⅱ)化合物或其酸或胺的盐 与式(Ⅲ)的β-内酰胺反应， 此后，用常规的分离方法回收由此得到的产物(Ⅰ)。在化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及整个说明书中，上述符号定义如下R1是氢或1-4个碳原子的烷氧基，R2是氢或烷基;R3是氢、烷基或 ，以及R4是氢、 或R3和R4一起为 R5和R6相同或不同，各自是氢或烷基，或R5和R6与和它们所连接的碳原子一起为环烷基;R7是 或 ，其中 是环上至少有一个氮原子的4、5、6或7节杂环，或者是与苯基或取代苯基环稠合的此类基团; 其中之一或二者是氢或阳离子;以及X1是-OH、-OAc、-Br、-Cl或 。本专利技术还提供了制备其中的R7为 的化合物Ⅰ的方法，该方法是使式Ⅳ的二酸 与烷基卤代甲硅烷反应生成式Ⅴ被保护了的化合物 其中PrO1为烷基甲硅烷基，该化合物在原处与式Ⅵ的羟基化合物Ⅵ 以及偶合剂(例如，碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺)进行反应，接着用低级醇脱保护形成化合物Ⅱ。化合物Ⅱ可以酸盐(例如氢卤酸、磺酸)或胺盐(例如三乙基铵)分离。然后按上文所述化合物Ⅱ与化合物Ⅲ反应生成化合物Ⅰ。本专利技术还提供了制备其中R7为 的化合物Ⅰ的方法，该方法是使式Ⅶ化合物 其中PrO2为保护基团(例如二苯甲基或叔丁基)，与式Ⅷ化合物反应Ⅷ 其中R8是烷基磺酰基，通过碱处理生成式Ⅸ被保护了的酯 上述酯在选择性地存在有诸如苯甲醚的试剂的条件下，用强酸，如三氟乙酸处理进行脱保护，生成化合物Ⅱ。按前面所述可分离出化合物Ⅱ，然后按上文所述使其与化合物Ⅲ反应生成化合物Ⅰ。再则，按照本专利技术，化合物Ⅱ是新的，并且是本专利技术的组成部分，正如本文所述，它通常用来制备具有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺抗菌素。在化合物Ⅱ中，优选的是R5和R6为甲基或氢，以及R7为 对本专利技术的化合物Ⅱ以及本专利技术的方法来说，R1、R2等是与目的产物aztreonam、tigemonam、ceftazidime、cefixime和carumonam sodium中的取代基相对应的基团也是优选的。此方法还可用来制备带有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的许多其它抗菌素。下面列出了用于描述本专利技术的各种术语的定义，这些定义适用于整个说明书中所用的术语(除非另外以具体实例限定)，或用于单独的基团，或用于一个更大基团的一部分。术语“烷基”和“烷氧基”表示有1-10个碳原子的直链和支链的烃基。术语“低级烷基”表示有1-4个碳原子的基团。术语“环烷基”表示环上有3、4、5、6或7个碳原子的环状烃基。在整个说明书中所用的“阳离子”表示任何带正电荷的原子或原子团。本专利技术β-内酰胺的氮原子上的“ ”和“ ”取代基包括所有的磺酸盐，虽然在纯化本专利技术的产物或作为制备药学上可接受的盐的中间体时其它的盐类也是可以使用的，但对 来说，药学上可接受的盐是优选的。本专利技术的盐的阳离子部分可以由有机碱，也可以由无机碱得到。这些阳离子部分包括，但并不局限于下述离子铵;取代铵，例如烷基铵(如四正丁基铵，下文中称作四丁基铵);碱金属，例如锂、钠和钾;碱土金属，例如钙和镁;吡啶鎓;二环己基铵;hydrabaminium;benzathinium;胆碱;以及N-甲基-D-葡糖胺鎓。术语“低级醇”是指连接有羟基的1-4个碳原子的烷基，低级醇原子团的实例是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇。术语“取代的苯基”是指由1、2或3个氨基、卤素、羟基、三氟甲基、烷基(1-4个碳原子的)或烷氧基(1-4个碳原子的)基团取代的苯基。“4、5、6或7节杂环”的表述是指带有一个或多个(优选1，2或3)氮、氧或硫原子的，取代和未取代的，芳香性和非芳香性的环。取代基的例子是氧代(＝0)、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、1-4个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基、烷基磺酰基、苯基、取代苯基。“4、5、6或7节杂环”中的一类是“杂芳基”基团，术语“杂芳基”是指那些芳香性的4、5、6或7节杂环。杂芳基的例子是取代和未取代的吡啶基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基以及四唑基。优选的 基团是 式Ⅹ的起始化合物是已知的 在式Ⅹ化合物及整个说明书中，R9是1-4个碳原子的烷基。在大约25°-100℃(优选大约80-90℃)，在碱金属碱或碱土金属碱(如碳酸钾或碳酸钠)存在下，于有机溶剂(如二甲基甲酰胺)中，使化合物Ⅹ与烷基化试剂，如溴代异丁酸R10酯(优选乙基)、溴代乙酸R10酯(优选乙基)或其它取代的溴代乙酸酯反应，生成式Ⅺ 其中R10是低级烷基、苯基(低级烷基)、二苯基(低级烷基)或取代的苯基(低级烷基)。在约25-80℃(优选45-55℃)，于水或醇溶液中将化合物Ⅺ用碱的水溶液(如氢氧化钠或氢氧化钾)皂化，生成化合物Ⅳ。依次使化合物Ⅳ在大约25-80℃(优选大约45-55℃)，于有机溶剂(优选二甲基甲酰胺)中与烷基卤代甲硅烷(优选三甲基氯代甲硅烷)反应生成化合物Ⅴ。化合物Ⅴ上的保护基(PrO1)是三烷基甲硅烷基或苯基二烷基甲硅烷基(优选三甲基甲硅烷基)。在有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺)中，于大约-20-25℃(优选的是大约-10°-0℃)，通过用偶合剂，如二异丙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺(这是优选的)处理，使化合物Ⅴ与羟基化合物Ⅵ反应，然后在有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺)中，于大约-20°-25℃(优选大约0-10℃)，用低级醇(优选甲醇)进行处理脱去保护生成其中R7是 的化合物Ⅱ。当R7如上述含有氧原子时，优选的 是 另外，化合物Ⅱ也可由已知化合物Ⅶ衍生得到。在化合物Ⅶ中，PrO2是保护基团，例如二苯甲基(这是优选的)或叔丁基。在这一路线中，在大约10-30℃，于有机溶剂(例如乙腈)中，在碱(优选三乙胺)存在下使化合物Ⅵ与烷基磺酰卤(优选甲磺酰氯)反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式产物的方法＊＊＊该方法包括：（ａ）使下式的作用物＊＊＊或其酸或胺的盐，通过用碱进行处理，与下式的β—内酰胺：＊＊＊或其盐或内盐进行反应；和（ｂ）回收由此形成的产物；其中：Ｒ↑［１］是氢或１—４个碳的烷氧基；Ｒ↑［ ２］是氢或烷基；Ｒ↑［３］是氢、烷基或＊＊＊以及Ｒ↑［４］是氢、＊＊＊一起为＊＊＊Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，各自是氢或烷基，或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］和与它们相连接的碳原子一起为环烷基；Ｒ↑［７］是＊＊＊是其环上至少含有一个 氮原子的４、５、６或７节杂环，或者是与苯基或取代苯基环相稠合的此类基团；Ｍ↑［′＊］和Ｍ↑［＊］中的一个或是二个为氢或阳离子；以及Ｘ↑［１］是—ＯＨ、—ＯＡＣ、—Ｂｒ、—Ｃｌ或＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T登策尔，CM奇马卢斯蒂，J辛格，RH米勒，
申请(专利权)人：ER斯奎布父子公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]