一种制备5-[4-[2-（N-甲基-N-（2-吡啶）氨基）乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐类?制造技术

本发明专利技术涉及一种制备５－［４－［（２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮及其盐类混合物的制备方法。是以２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶）氨基）乙醇、对卤代硝基苯、丙烯酸酯为主要原料，采用醚化、还原、重氮化、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ芳烃基化、缩合及水解制备５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮的方法。所制备的噻唑烷二酮及其盐类混合物可用做Ⅱ型糖尿病及多种糖尿病并发症如：眼睛损伤、微循环障碍及心脏疾病的治疗和预防和预防药物的有效成份。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

A 5-[4-[2- (N- methyl -N- (2- pyridine) amino) ethoxy] benzyl] thiazole -2, 4- two ketone and its salts are prepared

The present invention relates to a process for the preparation of 5 - (4 -, -, (2 -, methyl - N - (2 - pyridine) - amino) ethoxy benzyl] - 2 -, 4 - two ketones and their salts. In 2 - (N - methyl - N - (2 - pyridyl) amino) ethanol, halogenated nitrobenzene and acrylate as main raw material by etherification, reduction, diazotization, Meerwein arene alkylation and condensation and hydrolysis preparation of 5 - 4 - 2 - (N - methyl - N - (2 - pyridyl) amino) ethoxy benzyl:: thiazolidines - 2, 4 - two ketone method. The thiazolidines two ketone and its salts mixture preparation can be used as the type II diabetes and diabetic complications such as: the effective ingredients in the prevention and treatment of drug and prevent eye damage, microcirculation disorder and heart disease.

【技术实现步骤摘要】
,4－二酮 ...的制作方法
本专利技术涉及一种防治糖尿病及其常见并发症防治药物5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐类混合物的制备方法。糖尿病是继癌症、心脑血管疾病之后的又一严重影响人类健康的常见病，目前我国即有4000万患者，且每年还将以10％的速度递增。Ⅱ型糖尿病的主要防治药物可分为第一代的磺脲类药物、第二代的双胍类和90年代末开发的第三代胰岛素敏感剂。第一、二代药物都是通过刺激胰腺进一步分泌胰岛素而发挥降糖作用，其最大风险是引起胰腺的耗竭，最终使Ⅱ型转变为Ⅰ型。第三代的噻唑烷-2,4-二酮类药物则通过提高机体固有胰岛素受体对胰岛素的敏感性发挥作用，克服了第一、二代的缺点。但这些药物都只直接针对高血糖，而糖尿病患者最大的风险是各种并发症的产生，并导致死亡，因此，开发具有降糖及能防治并发症的药物十分必要。本专利技术涉及到的5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮〖Ⅰ〗为90年代末美国SmithKline Beecham公司研究开发的第三代噻唑二酮类降糖药物，具有毒副作用小，尤其是无肝脏毒性的特点。该化合物传统的制备方法为采用2-(N-甲基-N-(2-吡啶)氨基)乙醇〖Ⅱ〗与对氟苯甲醛在钠氢催化下高温中缩合产生化合物〖Ⅲ〗，继而与噻唑烷-2,4-二酮缩合成烯并噻唑烷-2,4-二酮〖Ⅴ〗，该化合物再催化还原获得目标物。此工艺存在原料价格昂贵，还原不彻底，易发生氧化等副反应，给目标物的纯化带来较大困难，严重影响了合成的总收率；本专利技术的目的是提供了一种新的制备5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮〖Ⅰ〗及盐类混合物的方法，该方法原料价格便宜，还原彻底，合成的总收率高。为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案这种制备5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐类混合物的制备方法，是通过下述反应式及反应步骤进行的 (1)2-(N-甲基-N-(2-吡啶)氨基)乙醇〖Ⅱ〗与卤代硝基苯在钠氢或氨基钠存在下，于溶媒系统如DMF或THF中，控制温度在-10℃至-30℃进行反应，常规处理后得到硝基苯〖Ⅵ〗；其中，所用的卤代硝基苯中的卤素为氯、溴、氟；(2)上述硝基苯〖Ⅵ〗在钯碳等的催化下还原成苯氨〖Ⅶ〗，或铁粉或锌粉等金属作用下直接还原为氨基化合物的盐或碱化、有机溶媒提取得到游离苯氨〖Ⅶ〗(3)上述苯氨在卤酸存在时重氮化，并在铜离子的催化下与丙烯酸酯发生Meerwein芳烃化加成制得α-卤代苯丙酸酯〖Ⅷ〗；其中，所用的丙烯酸酯为各种醇的酯；(4)卤代苯丙酸酯与硫脲缩合制得化合物〖Ⅸ〗继而酸解得到目标物5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮〖Ⅰ〗。在本专利技术中的5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐类混合物的制备方法中，在上述反应步骤(1)中，所用的卤代硝基苯中的卤素为氯。在本专利技术中的5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐类混合物的制备方法中，在上述反应步骤(3)中，所用的丙烯酸酯为1-6碳醇酯。在本专利技术中的5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐类混合物的制备方法中，在上述反应步骤(2)中，所用的钯碳为10％钯碳。本专利技术还提供了制备5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮有关金属盐的方法和制备上述盐与其它对糖尿病并发症具有防治功能的有机酸盐，包括有效氨基酸盐组成稳定混合物的方法。 本专利技术的所述的盐还包括所述有关酸的酸式金属盐，其结构式是 其中M为Na,K,Li,上述的酸的盐类化合物，结构式 本专利技术中包括上述化合物的制备及其防治糖尿病、并发症药物的制备。在本专利技术中的5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐类混合物的制备方法中，是将5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮在1-100％醇液及其它有机溶媒系统中以醇钠、或醇钾中和制备得到5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮的钠或钾盐。在本专利技术的5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐类混合物的制备方法中，将5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮盐与水杨酸、阿斯匹林的盐以1∶0.05-1∶30摩尔比的量按常规方法进行混合均匀，制得混合物。在专利技术的5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其盐类混合物的制备方法中，将5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮与水杨酸、阿斯匹林的盐以1∶0.05-1∶30摩尔比的量混合后溶解C1-C4的醇中，对应的醇钠或醇钾进行中和，减压除去醇制得混合物。此外，5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮或二酮盐还可以和其它糖尿病并发症常用防治药物如牛磺酸、甘油磷酸酯、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、DL-蛋氨酸等配制制成所需的药物混合物。实施例12-(N-甲基-N-(2-吡啶)氨基)乙醇〖Ⅱ〗4.5g和5.04g氯代硝基苯溶解在42mlDMF中，冰水冷却，剧烈搅拌下分批加入1.60g50％的钠氢，加毕继续在冰水冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得7.8淡黄色油状物，石油醚-丙酮重结晶得6.75g(84％)淡黄色棱状结晶。实施例22.987g 4-硝基苯〖Ⅵ〗溶解于15ml盐酸中，于25℃搅拌下加入2.96g还原铁粉，缓缓升温至60℃-70℃，并继续搅拌90分钟后过滤，冷却。用10％碳酸钠溶液中和至pH9-10，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到2.466g(92.7％)棕色油状物。上述油状物溶解于23ml丙酮-9ml甲醇液中，加入40％的氢溴酸液4.7ml，并将该混合液冷却至-5℃以下，滴加1.5ml含0.794g亚硝酸钠的水溶液。整个反应液在5℃搅拌20分钟后加入5.4ml丙烯酸甲酯，并缓慢升温至38℃，在剧烈搅拌下分批加入氧化亚铜0.092g。继续搅拌至无氮气放出，减压浓缩。浓缩物用浓氨水调至碱性，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层水洗涤后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶媒得2.723g深色油状物。将甲基2-溴-3-苄基]丙酸酯(2.723g)、0.53g硫脲、0.57g乙酸钠溶解于20ml乙醇中，回流3小时，减压回收乙醇后用饱和碳酸氢钠溶液中和，并加入15m水、17ml乙醚搅拌20分钟，过滤得粗晶，mp.182℃-184℃。上述所得粗晶溶解于20ml2N的盐酸中，回流3小时。减压浓缩，浓缩物饱和碳酸氢钠液中和析出粗晶，甲醇重结晶得5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮1.2g,mp.153℃-154℃。HNMR(500Mhz,in DMSO-d6,J in Hz)δppm:12.01(1H,brs),8.08(1H,d,J=5.5),7.50(1H,ddd,J=2,7,7.9),7.14(2H,d,J=9),6.88(2H,d,J=9),6.64(1H,J=9),6.56(1H,dd,J=5.5,7),4.87(1H,dd,4,9),4.10(2H,t,J=5.5),3.89(2H,t,J=5.5),3.29(1H,dd,J=4,14),3.06(3H,s),3.05(1H,m)。实施例35-苄基]噻唑烷-2,4-二酮1g溶解于10ml乙醇中，5％乙醇钠乙醇液5ml中和，静置过夜，过滤，乙醇洗涤后干燥得1.01g 5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮钠。实施例41g 5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮钠与0.388g牛磺酸钠混合，粉碎，搅匀即得稳定的5-苄基]噻唑烷-2,4-二酮钠-牛磺酸钠混合物。本专利技术的方法原料价格便宜，还原彻底，合成的总收率高，便于推广。所制备的噻唑烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮及其盐类混合物的制备方法，其特征在于：该方法是通过下述反应式及反应步骤进行的：＊＊＊（１）２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶）氨基）乙醇〖Ⅱ〗与 卤代硝基苯在钠氢或氨基钠存在下，于溶媒系统ＤＭＦ或ＴＨＦ中，控制温度在－１０℃至－３０℃进行反应，常规处理后得到［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶）氨基）乙氧基］硝基苯〖Ⅵ〗；其中，所用的卤代硝基苯中的卤素为氯、溴、氟；（２）上 述硝基苯〖Ⅵ〗在钯碳等的催化下还原成苯氨〖Ⅶ〗，或铁粉或锌粉金属作用下直接还原为氨基化合物的盐或碱化、有机溶媒提取得到游离苯氨〖Ⅶ〗；（３）上述苯氨在卤酸存在时重氮化，并在铜离子的催化下与丙烯酸酯发生Ｍｅｅｒｗｅｉｎ芳烃化加成制得α－卤 代苯丙酸酯〖Ⅷ〗；其中，所用的丙烯酸酯为各种醇的酯；（４）卤代苯丙酸酯与硫脲缩合制得化合物〖Ⅸ〗继而酸解得到目标物５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮〖Ⅰ〗。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁学照，张世伟，赵咏丽，
申请(专利权)人：中国医药研究开发中心，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]