吡啶并苯并噁嗪衍生物的中间体及其制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了如下化学式（Ⅰ）的新的Ｎ－异丙基苯胺衍生物。 其中Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］可以相同或不同，各代表卤原子或Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］其中之一为氢原子，其余为卤原子，Ｙ为卤原子，Ａ为－ＣＨ↓［２］ＯＲ基，其中Ｒ为氢原子或羟基的保护基，或Ａ为－ＣＯＯＲ↑［３］基，Ｒ↑［３］表示氢原子，１到６个碳的烷基或羧基的保护基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］两者之一为含１到４个碳的烷基，另一个为氢原子Ｚ为氢原子，－ＣＨ－Ｃ（ＣＯＯＲ↑［４］）↓［２］基，其中Ｒ↑［４］为１到６个碳的烷基，或Ｚ为－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］基或－ＣＯＲ↑［５］基，Ｒ↑［５］为烃基或取代烃基。本发明专利技术同时公开了制备（Ⅰ）式化合物以及用（Ⅰ）式化合物制备苯并＊嗪衍生物的方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及消旋和光学活性N—异丙基苯胺衍生物及其制备方法；涉及应用消旋或光学活性N—异丙基苯胺衍生物制备消旋或光学活性吡啶并苯并噁嗪衍生物重要中间体3，4—二氢苯并嗪衍生物。本专利技术特别涉及光学活性氧氟沙星，如左旋氧氟沙星，及其类似物的有用中间体及其制备方法。欧洲专利EP47005公开了如下化学式(IX)的氧氟沙星(oflox—acin)作为高效、广谱合成抗菌药。氧氟沙星已在许多国家上市和临床使用。 上述文献报道，7，8—二氟—3，4—二氢—3甲基—2H—苯并噁嗪是合成氧氟沙星的中间体。日本公开特许83—210092报道，6，8—二氯—7氟—3—甲基—3，4—二氢—2H—苯并噁嗪也是合成氧氟沙星的中间体。欧洲专利EP206283A2又公开了如下化学式(X)的左旋氧氟沙星(levofloxacin或(S)—(-)—ofloxacin)，它比氧氟沙星抗菌活 性强，毒性低和水溶性大。目前，左旋氧氟沙星已在日本上市。(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—苯并噁嗪是合成左旋氧氟沙星及其它抗菌活性的光学活性吡啶并苯并噁嗪衍生物(pyridobenzoxazine derivatives)的有用的重要中间体。制备(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—苯并噁嗪的方法有1、拆分法例如EP206283；EP304684；日本公开特许90—31695。这些方法通过拆分7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—苯并噁嗪得到S—(-)异构体，但收率不高于50％，并且其副产物R—(+)异构体需要消旋化，操作复杂。7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—苯并噁嗪的制备需使用升华性和污染性强的2，3—二氟—6—硝基苯酚中间体和催泪性强的一氯丙酮。2，不对称合成法EP273399报道通过不对称还原7，8—二氟—3—甲基—2H—苯并噁嗪制得相应(S)—(-)异构体。该方法需要贵重的手性还原试剂，并且也使用2，3—二氟—6—硝基苯酚和一氯丙酮。3、手性元合成法EP322815，EP368410和日本公开特许90—218648的方法都是与手性试剂发生醚化反应，经3，4—二氟—2—硝基苯中间体合成S—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—苯并噁嗪。这些文献方法的几个中间体为油状物，其中3，4—二氟—2—硝基苯在酸碱作用下易发生功能团位置异构，分离纯化困难。4、生物转化法日本公开特许93—68577提供的方法是用微生物还原2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯，生成3，4—二氟—2—硝基苯中间体，该中间体同样存在易异构化，分离纯化困难问题。而且，2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯由2，3—二氟—6—硝基苯酚和一氯丙酮制备。为了解决上述文献方法存在的问题，本专利技术提供了如下化学式(I)的消旋或光学活性化合物及其制备方法，并用之作为制备化学式(V)的消旋或光学活性化合物的中间体，特别是作为制备(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—苯并噁嗪的中间体， 其中X1，X2和X3可以相同或不同，各代表卤原子或X1，X2，X3其中之一为氢原子，其余为卤原子，而Y为卤原子，A为—CH2OR基(R为氢原子或羟基的保护基)或—COOR3基(R3为氢原子，1到6个碳的烷基或羧基的保护基)，R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，Z为氢原子，—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基，(R5为烃基或取代烃基)。Z具体是—CH＝C(COOEt)2，对甲苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺酰基，苯甲酰甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基，苯甲酰基，苄氧甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基等。最好是对甲苯磺酰基或苯甲酰基。化学式(V)的消旋或光学活性化合物可以由化学式(I)的消旋或光学活性化合物，经下图反应步骤制得 上述化学式(I)中，如果A为—CH2OR基，其中R是羟基的一般保护基(包括脂烃基如叔丁基；酰基例如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯氧乙酰基；醚类如四氢吡喃基，甲氧甲基，1—乙氧乙基；芳脂烃基如苄基，对甲氧苄基，对硝基苄基或三苯甲基等。最好是苄基。)，则(I)式化合物需要脱保护基R制得化学式(VII)的化合物。如果A为—COOR3基(R3为氢原子，1到6个碳的烷基或羧基的保护基。最好是甲基或乙基)，化学式(I)的化合物需要还原成化学式(VIII)的化合物。按本专利技术方法所制得的化学式(V)的化合物及其中间体(I)，(VIII)或(I)能应用于制备消旋或光学活性吡啶并苯并噁嗪衍生物，特别是左旋氧氟沙星。如下化学式(VII)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2具有上述含义，Z代表氢原子，—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基(R5为烃基或取代烃基)，可由化学式为(XI)的卤代硝基苯衍生物， 其中X1，X2，X3和Y具有如上所述含义，通过以下反应示意图(A)的几个反应步骤得到a)硝基还原反应；b)氨基保护；c)N—烃化反应；d)(d1)脱羟基保护基或者(d2)酯或酸还原成伯醇反应。反应示意图(A) 其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2和R3具有如上所述含义，R为羟基保护基，C为—CH＝C(COOR4)2基(R4为1—6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基，B为—SO2R5基(R5为烃基或取代烃基)。下面详细说明反应示意图(A)中的各步反应反应步骤a)硝基还原反应化学式(XI)的化合物中的硝基用诸如Raney镍、钯炭、氧化铂之类的催化剂催化氢化还原成氨基，从而得到化学式(XII)的化合物。或者用诸如铁粉与盐酸之类的金属一酸还原系统将硝基还原成氨基。反应溶剂包括低级醇如甲醇、乙醇和丙醇。反应温度在室温到溶剂的沸点范围。催化氢化可在常压到高压条件下进行。一般在常压反应。反应步骤b)；氨基保护化学式(XII)的化合物中的氨基可用—SO2R5基，—COR5基(R5为烃基或取代烃基)或—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)保护。用R5SO2Cl，R5COCl(或其它酰化剂如活性酯、酸酐、酸加入DCC等)对化学式(XII)的化合物进行酰化反应。或者化学式为Q—CH＝C(COOR4)2的化合物，其中Q代表烷氧基、卤素或—N(R4)2与化学式(XII)的化合物发生缩合反应。从而得到化学式(III)的化合物。酰化反应最好在碱存在下，用诸如对甲苯磺酰氯之类的R5SO2Cl或者诸如苯甲酰氯之类的R5COCl对化学式(XII)的化合物酰化。这里使用的碱包括诸如三乙胺，三正丁胺，N，N—二异丙基乙胺之类叔胺和诸如吡啶，二甲基吡啶，N—甲基吗啡啉之类的杂环碱。反应合适的溶剂是非质子溶剂，包括醚类如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷等和卤代烷类如二氯甲烷，氯仿，1，2—二氯乙烷等。反应温度在0℃到溶剂沸点之间。最好在0℃到50℃之间。反应步骤c)N—烃化反应化学式(III)的化合物(其中C为—SO2R5基或—COR5基，R5为烃基或取代烃基)与如下化学式(XIII)的消旋或具有光学活性的化合物， 其中R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，R为羟基的保护基，X为反应离去基团包括可选本文档来自技高网...

【技术保护点】
消旋或具有光学活性的化合物，其化学式为：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］可以相同或不同，各代表卤原子或Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］其中之一为氢原子，其余为卤原子，Ｙ为卤原子，Ａ为－ＣＨ↓［２］ＯＲ基，其中Ｒ 为氢原子或羟基的保护基，或Ａ为－ＣＯＯＲ↑［３］基，Ｒ↑［３］表示氢原子，１到６个碳的烷基或羧基的保护基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］两者之一为含１到４个碳的烷基，另一个为氢原子，Ｚ为氢原子，－ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ↑［４］）↓［２］基，其中Ｒ↑［４］为１到６个碳的烷基，或Ｚ为－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］基或－ＣＯＲ↑［５］基，Ｒ↑［５］为烃基或取代烃基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谢伦嘉，
申请(专利权)人：中国医药研究开发中心，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]