5－[4－[2－（5－乙基－2－吡啶基）乙氧基]苯亚甲基]－2，4噻唑烷二酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备吡格列酮中间体５－［４－［２－（５－乙基－２－吡啶基）乙氧基］苯亚甲基］－２，４噻唑烷二酮（Ｉ）的改良方法，旨在提供一种收率高，能耗低，质量稳定、生产安全的制备方法。制备步骤包括：磺酰化反应：（５－乙基－２－吡啶基）乙醇（ＩＩ）磺酰化反应得磺酰化物（ＩＩＩ）；钾盐的制备反应：对羟基苯甲醛（ＩＶ）与ＲＯＫ反应得对羟基苯甲醛钾盐（Ｖ）；取代反应：对羟基苯甲醛钾盐与磺酰化物反应得取代物（ＶＩ）；缩合反应：取代物与噻唑烷二酮、乙醇反应得５－［４－［２－（５－乙基－２－吡啶基）乙氧基］苯亚甲基］－２，４噻唑烷二酮（Ｉ）；其中Ｒ为Ｃ＃－［１－６］的烷烃。本发明专利技术适合于工业化大生产。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡格列酮的中间体，更具体地说是涉及5-苯亚甲基]-2，4噻唑烷二酮的制备方法。
技术介绍
盐酸吡格列酮是新一代的噻唑烷二酮类糖尿病治疗药物，结构式如I所示的5-苯亚甲基]-2，4噻唑烷二酮(以下简称化合物I)是盐酸吡格列酮的一个重要中间体。化合物I的制备方法很多，但都存在一些缺陷，不能应用于工业生产。如欧洲专利《醚的制备方法》(Methodfor producing ether，EP506273，1992年9月30日公开)公开了一种制备化合物I的方法，它的制备步骤为(1)磺酰化反应5-乙基-2-吡啶基)乙醇II磺酰化反应得磺酰化物III，(2)钾盐的制备反应对羟基苯甲醛IV与KOH反应得对羟基苯甲醛钾盐V，(3)取代反应对羟基苯甲醛钾盐V与磺酰化物III反应得取代物VI，(4)缩合反应取代物VI与噻唑烷二酮反应得化合物I。以反应式表示如下(1)磺酰化反应 (2)钾盐的制备反应 (3)取代反应 (4)缩合反应 用这一方法制备化合物I存在着一些缺陷，因为这一方法的反应过程中反应体系中对水分的要求非常高，原料中的水分和空气湿度对反应有较大的影响，对羟基苯甲醛钾盐的制备中有水生成，在干燥时的温度不能过高，使得水分难以烘干，而在对羟基苯甲醛钾盐从反应体系中分离出来及干燥过程中极易吸潮，对空气湿度的要求比较高，这对多阴雨或空气湿度大的地区来说对对后续的反应有较大的影响。此外对羟基苯甲醛钾盐的制备中使用到异丙醚作为溶剂，对生产场地的防爆要求较高；这些缺陷的存在使得这一方法的反应重现性差，收率和质量均不稳定而且还会产生安全生产方面的问题。分析上述缺陷可以看出这些缺陷的产生是由对羟基苯甲醛钾盐及其在制备过程中引起的。本专利技术通过对钾盐的制备进行改进，即采用ROK代替KOH用于钾盐的制备而克服了这些缺陷，取得了意想不到的良好的工业效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种改进的制备化合物I的方法，用此方法可避免在对羟基苯甲醛钾盐V的制备过程中水分的生成；钾盐不从反应体系中分离出来直接进行下一步反应，降低反应对空气湿度的要求；避免使用易燃、易爆溶剂的使用。本专利技术提供一种化合物I的改良制备方法，包括步骤(i)磺酰化反应(5-乙基-2-吡啶基)乙醇II磺酰化反应制得磺酰化物III，(ii)钾盐的制备反应对羟基苯甲醛IV与ROK反应得对羟基苯甲醛钾盐V，(iii)取代反应对羟基苯甲醛钾盐V与磺酰化物III反应，得取代物VI，(iv)缩合反应取代物VI与噻唑烷二酮、乙醇反应制得化合物I，其中R为C1-6的烷烃。以反应式表示如下(i)磺酰化反应 (ii)钾盐的制备反应 (iii)取代反应 (iv)缩合反应 所述的R为C＝4的烷烃，所述的ROK为叔丁醇钾。所述对羟基苯甲醛IV与ROK的摩尔为1∶1-2，所述的对羟基苯甲醛IV与ROK的反应温度为10--80℃，时间为1-10小时。本专利技术的改良点在于对羟基苯甲醛钾盐V的制备上，因为它采用了碳原子数为1至6的醇钾而非氢氧化钾与对羟基苯甲醛反应，因而在钾盐的制备反应中生成的是醇而没有水的生成，省去了钾盐的干燥，降低了生产的能耗。因为下一步的取代反应中的溶剂也是乙醇因此钾盐可不从反应体系中分离出来而直接进行下一步的反应，使得反应对空气湿度的要求大大降低，这特别适宜于阴雨天多空气湿度大的地区如江南地区使用，这也使得钾盐的制备与取代反应采用一锅法而完成，简化了操作，缩短了反应周期。在本专利技术中还避免使用易燃易爆的异丙醚作为溶剂，从而降低了对生产环境的防爆要求，同时也提高了生产的安全性。用本专利技术的制备方法化合物I，反应的重现性好，质量稳定，收率也有较大的提高，适合于工业化的大生产。具体实施例方式下面结合反应历程对本专利技术作进一步的描述。(iii)磺酰化反应反应器中投入(5-乙基-2-吡啶基)乙醇II、二氯甲烷，开冷冻，搅拌下滴加甲烷磺酰氯，搅拌反应，反应结束后洗涤、干燥、浓缩至干，得到磺酰化物III。(ii)钾盐V的制备反应反应器中投入对羟基苯甲醛IV、乙醇、ROK，升温搅拌反应得到。(iii)取代反应反应钾盐的乙醇溶液抽入磺酰化反应器中，搅拌升温，薄层监控反应终点，反应结束后浓缩、洗涤、干燥、浓缩至干，得到取代物。(iv)缩合反应取代物VI中加入乙醇、噻唑烷二酮，搅拌升温，薄层监控反应终点，反应结束后开冷冻，冷冻过夜，离心、真空干燥得到化合物I。下面是制备化合物I的实施例。反应罐中加入对羟基苯甲醛IV12Kg(100mol)、乙醇1001、己醇钾25.2Kg(180mol)，80℃下搅拌反应1小时，反应液中加入磺酰化物III，搅拌下升温至回流反应5小时，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯3001搅拌溶解，0.1N的NaOH溶液3001洗涤两次，水3001洗涤两次，乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。缩合反应取代反应的浓缩液中加入乙醇2001、噻唑烷二酮12Kg(103mol)搅拌下升温至回流，反应5小时，搅拌下冷却至结晶析出，离心，真空干燥，得到化合物I12.5Kg，以吡啶醇计总摩尔收率为54.1％，熔点157-158.3℃，含量98.4％。权利要求1.吡格列酮中间体5-苯亚甲基]-2，4噻唑烷二酮(I)的制备方法，包括步骤(i)磺酰化反应(5-乙基-2-吡啶基)乙醇(II)磺酰化反应得磺酰化物(III)，(ii)钾盐的制备反应对羟基苯甲醛(IV)与ROK反应得对羟基苯甲醛钾盐(V)，(iii)取代反应对羟基苯甲醛钾盐(V)与磺酰化物(III)反应得取代物(VI)，(iv)缩合反应取代物(VI)与噻唑烷二酮反应得5-苯亚甲基]-2，4噻唑烷二酮(I)；其中R为C1-6的烷烃。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的R为C＝4的烷烃。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于所述的ROK为叔丁醇钾。4.根据权利要1所述的方法，其特征在于所述的对羟基苯甲醛(IV)与ROK的摩尔为1∶1-2。5.根据权利要1所述的方法，其特征在于所述的对羟基苯甲醛(IV)与ROK的反应温度为10--80℃，反应时间为1--10小时。全文摘要本专利技术公开了一种制备吡格列酮中间体5－苯亚甲基]－2，4噻唑烷二酮(I)的改良方法，旨在提供一种收率高，能耗低，质量稳定、生产安全的制备方法。制备步骤包括磺酰化反应(5－乙基－2－吡啶基)乙醇(II)磺酰化反应得磺酰化物(III)；钾盐的制备反应对羟基苯甲醛(IV)与ROK反应得对羟基苯甲醛钾盐(V)；取代反应对羟基苯甲醛钾盐与磺酰化物反应得取代物(VI)；缩合反应取代物与噻唑烷二酮、乙醇反应得5－苯亚甲基]－2，4噻唑烷二酮(I)；其中R为C文档编号C07D417/00GK1459450SQ0211176公开日2003年12月3日 申请日期2002年5月21日 优先权日2002年5月21日专利技术者胡祖耀, 郑直 申请人:杭州华东医药(集团)公司生物工程研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡格列酮中间体５－［４－［２－（５－乙基－２－吡啶基）乙氧基］苯亚甲基］－２，４噻唑烷二酮（Ⅰ）的制备方法，包括步骤： （ｉ）磺酰化反应：（５－乙基－２－吡啶基）乙醇（Ⅱ）磺酰化反应得磺酰化物（Ⅲ）， （ｉｉ）钾盐的制备反应：对羟基苯甲醛（Ⅳ）与ＲＯＫ反应得对羟基苯甲醛钾盐（Ⅴ）， （ｉｉｉ）取代反应：对羟基苯甲醛钾盐（Ⅴ）与磺酰化物（Ⅲ）反应得取代物（Ⅵ）， （ｉｖ）缩合反应：取代物（Ⅵ）与噻唑烷二酮反应得５－［４－［２－（５－乙基－２－吡啶基）乙氧基］苯亚甲基］－２，４噻唑烷二酮（Ⅰ）； 其中Ｒ为Ｃ↓［１－６］的烷烃。 ＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡祖耀，郑直，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团公司生物工程研究所，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]