作为PDE-4抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物，制备这样的化合物的方法，包含它们的组合物及其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为PDE-4抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物 专利
本专利技术涉及为磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物。更 具体地，本专利技术涉及如下所述的式（I)的化合物，制备这样的化合物的方法，包含它们的组 合物及其治疗用途。 专利技术背景 慢性阻塞性肺疾病（COPD)是呼吸病，其特征在于进行性的不完全可逆的气流受 限，与对有毒颗粒或气体的异常肺炎症应答相关。 由于这一原因，支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的机理性方法，其改善 例如呼吸困难，哮鸣，胸部紧迫感，咳嗽和粘液分泌这样的症状，改善健康状态并且减轻恶 化。目前，针对COPD的药物疗法的选择分成2个一般类别：支气管扩张药（β 2-肾上 腺素受体激动剂，抗毒蕈碱药和甲基黄嘌呤类）和抗炎药（糖皮质类固醇和选择性磷酸二 酯酶_4(PDE4)抑制剂）。 支气管扩张药是用于症状缓解的最新主要治疗依据。 作为抗胆碱能支气管扩张药，毒蕈碱M3拮抗剂的效能基于如下事实：coro患者中 气流变窄的主要可逆要素是在一些病理性情况中由支气管神经节后迷走神经传出释放至 气道平滑肌的乙酰胆碱（ACh)增加。因此，拮抗毒蕈碱受体处的Ach的作用的化合物能够 抵抗支气管收缩且由此改善这些患者中的肺功能。 毒蕈碱拮抗剂阻断Ach在毒蕈碱受体处的作用。目前，存在5种已知的毒蕈碱受体 亚型（M1-M5);人气道平滑肌包含M1，M2和M3受体。Ml受体有利于通过副交感神经节的神 经传递，且在人气道中的粘膜下腺上微弱地表达。M2受体位于平滑肌纤维上。一些研宄已 经启示介导例如β激动剂这样的化合物的腺苷酸环化酶导致的气道平滑肌松弛抑制的M2 的微小作用。此外，在投射到气道平滑肌和产生粘液的细胞的神经节后副交感神经上发现 了突触前M2受体。这些突触前M2自体受体提供负反馈机制，当受到刺激时，其抑制Ach进 一步释放。已知突触后M3受体介导呼吸道中的平滑肌收缩和粘液分泌，使得它们成为COPD 的症状缓解的主要目标。因此，在气道中，毒蕈碱拮抗剂的主要作用是支气管扩张和通过阻 断ACh-诱导的在副交感神经系统中的作用减少粘液分泌。 由于毒蕈碱受体的分布，所以结合呼吸道外部的毒蕈碱受体的全身可利用的活性 剂存在产生不需要的副作用的可能性，例如心动过速，口腔干燥，尿潴留和便秘。然而，口腔 干燥是最常见的全身抗胆碱能副作用，其与抗毒蕈碱拮抗剂的应用相关，这是全身阻断Ml 和M3受体的结果，最可能的严重全身作用是心动过速，这是因阻断心脏M2受体导致的。 经批准用于治疗COPD的吸入抗胆碱能抗毒蕈碱药包括异丙托溴铵 (人1：1：0￥61^@)，氧托溴铵(〇又1乂61^@)和噻托溴铵(8?11^￥&@)。异丙托铵和氧托品 是短效活性剂。相反，噻托溴铵是唯一目前销售用于COPD的长效抗毒蕈碱剂（LAM)，经证 实其适合于每日一次作为干粉施用。几种其它较新的LAMAs新近注册用于治疗C0PD，包括 阿地溴铵和格隆溴铵或目前处于III期研发中，包括芜地溴铵（umeclidinium)。 toon] 尽管支气管扩张药可十分有效地改善症状，但是它们无法解决潜在的慢性炎症或 气道结构的改变。 使用作为抗炎药的糖皮质激素的标准治疗已经证实效能有限。然而，在目前研发 的抗炎药中，经证实roE4抑制剂通过其升高cAMP水平的能力有效地减弱各种炎症细胞应 答。 TOE4是在中性粒细胞和T细胞中表达的主要的TOE，这启示TOE4抑制剂有效地控 制COPD中的炎症。抑制炎症细胞中的TOE4影响各种特异性应答，例如促炎介体包括细胞 因子和活性氧的产生和/或释放，其中在模拟哮喘和coro以及炎性肠病，特应性皮炎，银肩 病和类风湿性关节炎的一些方面的动物模型中充分记录了效能。 选择性roE4抑制剂罗氟司特(Daxas?)是经批准的用于治疗与慢性支气管炎和 恶化病史相关的COPD的磷酸二酯酶-4抑制剂。罗氟司特抑制小鼠中的COPD的吸烟模型 中的肺部炎症和肺气肿。在COro患者中，在4周内给予的口服罗氟司特显著地减少了痰中 的中性粒细胞数量（达36% )和CXCL8浓度。在临床试验中，在12个月内给予的罗氟司特 (500mg，每日1次）将CCffD患者的肺功能改善至较小的程度，但在减轻恶化或改善生活质 量方面几乎没有影响。更近来，已经证实罗氟司特在具有存在频繁恶化和粘液分泌过多的 严重疾病的患者中显著地改善FEV 1 (约50mL)和减轻恶化（约15% )。罗氟司特在添加 到沙美特罗或噻托溴铵中时提供临床有益性，且由此可以用作具有严重疾病的患者中的额 外治疗。 然而，迄今为止TOE4抑制剂的临床应用因发生与机理相关的副作用而受阻，所述 副作用包括头痛，恶心和呕吐，它们通常限制了最大耐受剂量。这一问题可以通过吸入递送 和设计具有潜在的更有利治疗窗的化合物来克服。 由于支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的机理性方法，所以毒蕈碱M3拮 抗作用与选择性TOE4抑制作用的组合可以产生一类新的药物，其在一种分子中合并了支 气管扩张和抗炎特性，这在处置COPD中打开了新的视角。 本专利技术通过提供本专利技术的化合物解决了上述举出的需求。 专利技术概述 本专利技术涉及作为磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂起作用的化 合物，制备所述化合物的方法，包含它们的组合物及其治疗用途。 具体地，本专利技术涉及式（I)的化合物，【主权项】1?式（I)的化合物其中 札选自氢，（crc4)烷基和-SO2(C1-C4)烷基； R2选自芳基和5-11元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1-3个基团取代，所述 基团在每次出现时独立地选自：卤素，（C1-C4)卤代烷基，羟基，-SO2NR8R9，-CN，-NRltlSO2R11, (C「C4)烷基和（C「C4)烷氧基，其中基团（C「C4)烷基或（C「C4)烷氧基任选地被一个基团 (C3-C7)环烷基取代，并且其中 R8为氢或（C^C6)烷基； R9为氢或（C^C6)烷基； Rltl为氢或（C^C6)烷基； R11为氢或（C^C6)烷基； Z是选自下列的双基：键，-(CH2)m_，-S-，-S(0)-，-S(O2)-，基团-C(0)-和基团 -(CH2)m-0C(0)-，其中和各自表示基团Z与苯基环和氮原子的连接点，并且 m为1-4的整数； L1是选自下列的双基： -键， __ (CH2) p-, --(CH2)p-O- - - (CH2)p-NR10- (CH2) t- --(CH2)p-OC(0)- --(CH2)p-NR10C(0)- --(CH2)p-NR10S(O2)- - - (CH2)p-S(O2)-N(R10) - 其中和各自表示基团L1与羰基和苯基环的连接点，并且其中R10如上述所定义， P为1-4的整数，且 t为1-4的整数， R3为氢或选自：卤素，（C1-C4)卤代烷基，羟基，氨基羰基，二-(C1-C4)烷基氨基羰基， -SO2NR12R13, -CN，-NR14SO2R15, -(OE)ni-NR14SO2R15-, (C1-C4)烷基和（C1-C4)烷氧基，其中基团 (C1-C4)烷基或（C1-C4)烷氧基任本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1选自氢，(C1‑C4)烷基和‑SO2(C1‑C4)烷基；R2选自芳基和5‑11元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1‑3个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自：卤素，(C1‑C4)卤代烷基，羟基，‑SO2NR8R9，‑CN，‑NR10SO2R11，(C1‑C4)烷基和(C1‑C4)烷氧基，其中基团(C1‑C4)烷基或(C1‑C4)烷氧基任选地被一个基团(C3‑C7)环烷基取代，并且其中R8为氢或(C1‑C6)烷基；R9为氢或(C1‑C6)烷基；R10为氢或(C1‑C6)烷基；R11为氢或(C1‑C6)烷基；Z是选自下列的双基：键，‑(CH2)m‑，‑S‑，‑S(O)‑，‑S(O2)‑，基团‑C(O)‑和基团[1]‑(CH2)m‑OC(O)‑[2],其中[1]和[2]各自表示基团Z与苯基环和氮原子的连接点，并且m为1‑4的整数；L1是选自下列的双基：‑键,‑‑(CH2)p‑,‑[3]‑(CH2)p‑O‑[4]‑[3]‑(CH2)p‑NR10‑(CH2)t‑[4]‑[3]‑(CH2)p‑OC(O)‑[4]‑[3]‑(CH2)p‑NR10C(O)‑[4]‑[3]‑(CH2)p‑NR10S(O2)‑[4]‑[3]‑(CH2)p‑S(O2)‑N(R10)‑[4]其中[3]和[4]各自表示基团L1与羰基和苯基环的连接点，并且其中R10如上述所定义，p为1‑4的整数，且t为1‑4的整数，R3为氢或选自：卤素，(C1‑C4)卤代烷基，羟基，氨基羰基，二‑(C1‑C4)烷基氨基羰基，‑SO2NR12R13，‑CN，‑NR14SO2R15，‑(CH2)m‑NR14SO2R15‑，(C1‑C4)烷基和(C1‑C4)烷氧基，其中基团(C1‑C4)烷基或(C1‑C4)烷氧基任选地被一个基团(C3‑C7)环烷基取代，m如上述所定义，且R12为氢或(C1‑C6)烷基；R13为氢或(C1‑C6)烷基；R14为氢或(C1‑C6)烷基；R15为氢或(C1‑C6)烷基；q为1‑3的整数；R4和R5不同或相同且独立地选自：‑H；‑(C3‑C7)环烷基羰基；‑(C1‑C6)烷基，其任选地被一个或多个选自(C3‑C7)环烷基或(C5‑C7)环烯基的取代基取代；‑(C1‑C6)卤代烷基；‑(C3‑C7)环烷基；‑(C5‑C7)环烯基；‑(C2‑C6)烯基；和‑(C2‑C6)炔基；或R4和R5与互相连接的原子一起形成与带有基团‑OR4和‑OR5的苯基部分稠合的式(r)的2,2‑二氟‑1,3‑二氧戊环环，其中星号表示与这样的苯基环共有的碳原子：R6选自：CN，NO2，CF3和卤原子；n为0或1‑3的整数；A为含氮基团，其可以选自：‑基团(a)，其为‑(CH2)s‑NR16R17，其中s为1‑4的整数且R16和R17独立地为氢或(C1‑C4)烷基；和‑基团(b)，其为饱和单环，二环或三环杂环环系，其任选地被一个或两个基团R18取代，所述基团R18在每次出现时独立地选自(C1‑C4)烷基和苄基,其吡啶环上的N‑氧化物，氘代衍生物和药学上可接受的盐或溶剂合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·阿玛利，E·阿曼尼，M·瑞希卡波尼，C·贝克格伦，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT