本发明专利技术涉及通式Ⅰ所示的头孢菌素衍生物及其易水解酯和所述化合物的可药用盐，以及式Ⅰ化合物、其酯和盐的水合物：其中Ｘ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］如说明书中所定义；此外，本发明专利技术还涉及式Ⅰ化合物的制备方法；该化合物用作药物活性物质的用途，特别是用于治疗和预防传染病；以及用于治疗和预防传染病的含有式Ⅰ化合物的药物制剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I所示的头孢菌素衍生物、其易水解酯和所述化合物的可药用盐，以及式I化合物、其酯和盐的水合物 其中X是CH或N；R1是氢或环戊基；R2是下式所示基团 R3是氢，碱金属离子或叔铵基团；R4是氢，氨基保护基，吡咯烷-2-基甲基，氮杂环丁-3-基甲基，亚氨基甲基，1-脒基(carbamimidoyl)；R5是氢，二烷基氨基甲酰基，ω-羟烷基，ω-氨基烷基，吡啶鎓-1-基甲基，1-羟基-3-氨基甲基-丙基或(羟基)-(吡咯烷-2-基)甲基；R6是氢，三氟甲基或羟基；以及R7是烷基，ω-羟基-烷基，环烷基，3-吡咯烷基，3-氮杂环丁基，亚氨基甲基或1-脒基。此外，本专利技术还涉及式I化合物的制备方法，该化合物作为药用活性物质的用途，特别是用于治疗和预防传染病，以及含有用于治疗和预防传染病的式I化合物的药物制剂，所述传染病特别是指由耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的传染病。在优选的式I化合物及其易水解酯和所述化合物的可药用盐，以及式I化合物、其酯和盐的水合物中，X是CH或N；R1是氢；R2是下式所示基团； R3是氢，碱金属离子或叔铵基；R4是氢，氨基保护基，亚氨基甲基或1-脒基；R5是氢，羟基甲基；R6是氢或羟基；以及R7是甲基或2-羟基乙基。式I化合物用于治疗由致病菌，特别是耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)和铜绿假单胞菌引起的传染病。上述式I化合物中，R2取代的吡咯烷酮可以以E-构型 或Z-构型 存在。通常优选式Ia化合物，即其中的吡咯烷酮是E-构型的化合物。术语“氨基保护基”是指如在肽化学中使用的基团，例如烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、烯丙氧羰基等)，取代的烷氧羰基(例如三氯乙氧羰基等)，任选取代的芳烷氧羰基(例如对硝基苄氧羰基或苄氧羰基)，芳烷基(例如三苯甲基或二苯甲基)，链烷酰基(例如甲酰基或乙酰基)，卤素-链烷酰基(例如氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基或三氟乙酰基)，或者甲硅烷基保护基(例如三甲基甲硅烷基)。优选的氨基保护基是叔丁氧羰基(t-BOC)、烯丙氧羰基(ALLOC)或三苯甲基。此处所用的术语“烷基”是指具有1至8个碳原子且优选1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。此处所用的术语“ω-羟烷基”是指在端位带有羟基的定义如上的直链和支链饱和烃基，例如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等。此处所用的术语“ω-氨基烷基”是指端位带有氨基的定义如上的直链和支链饱和烃基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基等。此处所用的用于本专利技术的可药用盐包括衍生自金属、氨基酸和无机酸或有机酸的盐；优选的金属盐的实例是衍生自碱金属(例如锂(Li+)、钠(Na+)和钾(K+))的盐，及衍生自碱土金属(例如镁(Mg++))的盐；衍生自氨基酸的盐例如与精氨酸或赖氨酸的盐；无机酸盐的实例如氯化物、硫酸盐或磷酸盐，以及有机酸盐的实例如甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐等。特别优选氯化物、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐。式I化合物的易水解酯是指在式I化合物2-位上的羧基以易水解酯基的形式存在。所述可为常规类型的酯的实例是低级链烷酰氧基烷基酯(例如乙酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯和1-新戊酰氧乙酯)，低级烷氧羰基氧烷基酯(例如甲氧羰基氧甲酯、1-乙氧羰基氧乙酯和1-异丙氧羰基氧乙酯)，内酯(例如2-苯并〔c〕呋喃酮酯和硫代苯酞酯)，低级烷氧甲酯(例如甲氧甲酯)和低级链烷酰氨基甲酯(例如乙酰氨甲酯)；还可使用其它酯(例如苄酯和氰甲酯)。这类酯的其它实例如下(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯；2-〔(2-甲基丙氧基)羰基〕-2-戊烯酯；1-〔〔(1-甲基乙氧基)羰基〕氧〕乙酯；1-(乙酰氧)乙酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；1-〔〔(环己氧)羰基〕氧〕乙酯；以及3，3-二甲基-2-氧代丁酯。本领域普通技术人员所应理解的是，本专利技术化合物的易水解酯可以在所述化合物的游离羧基上形成。式I化合物的盐的实例被定义在上述“可药用盐”范围下。本专利技术优选的实施方案是式I化合物，其中X是CH或N和R2代表下式所示基团 其中R4是氢、亚氨基甲基或1-脒基；R5是氢或羟甲基；以及R6是氢或羟基。在式I化合物的进一步优选的实施方案中，X是CH或N和R2代表下式所示基团 其中R4，R5和R6定义如上。特别优选R5和R6是氢的式I化合物。本专利技术特别优选的实施方案是式I化合物，其中X是CH和R2代表下式所示基团 其中R4定义如上。进一步特别优选的化合物由X是N和R2代表下式所示基团的式I化合物组成 其中R4定义如上。进一步优选的实施方案是式I化合物及其易水解酯，所述化合物的可药用盐，和式I化合物及其酯和盐的水合物，其中X是CH或N；R1是氢或环戊基；R2是下式所示基团 R3是氢，碱金属离子或叔铵基；R4是氢，氨基保护基；R5是氢，二烷基氨基甲酰基；以及R6是氢或三氟甲基。特别优选的化合物例如A(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 B(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 C(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-亚氨基甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 D(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-脒基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 E(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮杂环丁-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 F(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-羟甲基-2-氧代-〔1，3’〕联吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 式I化合物及其盐和易水解酯可以是水合的；水合作用可在制备方法的过程中完成或由于原始无水产物的吸湿性而逐渐发生。本专利技术化合物可用作具有强有力和广谱的抗菌活性的抗菌素；尤其是针对耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)和铜绿假单胞菌。根据本专利技术的产物可用作药物，例如以用于胃肠外给药的药物制剂形式，且为此目的优选将其制成用常规试剂(本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅲａ化合物： ＊＊＊ Ⅲａ 为（Ｚ）－（５－氨基－［１，２，４］噻二唑－３－基）三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸Ｓ－苯并噻唑－２－基酯。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P安格恩，P赫柏森，I汉茨克劳斯，M佩奇，V伦茨，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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