治疗剂制造技术

公开了一种压制片剂组合物，所述组合物包括：一种颗粒部分，所述颗粒部分含有占多数的熔点在３０－３００℃范围内并掺入了在其中均匀分散的崩解剂的非甾体抗炎药物（ＮＳＡＩＤ）固化熔体颗粒；其特征在于所述颗粒含有所述非甾体抗炎药物的连续相，其特征还在于所述片剂组合物含有存在量为所述组合物重量的０．０５－５．０％的二氧化硅。优选所述组合物还包括一种含有二氧化硅和润滑剂的颗粒外部分。更优选所述ＮＳＡＩＤ是熔点在７５－７７℃范围内的布洛芬。任选地，所述熔融加工可以在挤压机中进行。获得了具有有利的加工性能和溶解特性的片剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含非甾体抗炎药物的组合物、制备它们的方法及其应用。非甾体抗炎药物(NSAID)是一类广泛使用的药剂。它们是一组完全明确的化合物，它们包括苯丙酸类例如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬。它们主要用于治疗疼痛、炎症和发热中的一种或多种，例如类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、手术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤。一个实例就是布洛芬，在英国它可依照处方买到(例如异丁苯丙酸(RTM))，通常每日剂量多达3200mg。在英国布洛芬可作为非处方药买到(例如努乐芬(Norofen)(RTM))，主要用于治疗疼痛症状和发热，包括头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛、痛经、牙痛和伤风以及流行性感冒，通常每日剂量多达1200mg。布洛芬和其他NSAID通常为酸性和基本上不溶性的药物。它们方便地以片剂的形式作为口服药用组合物给药。这样，必须选择与NSAID结合的药学上可接受的赋形剂，它与NSAID相容并可以形成具有良好硬度的片剂，而且将药物迅速地释放入体内从而有利于吸收。与上面所确定的疾患有关的主要问题是改进NSAID作用的启动，特别是在治疗疼痛方面。相信与标准剂型相比，制剂快速崩解将药物快速地释放入体内会导致治疗作用更快的启动。因而，要求生产一种适合于在胃肠道快速崩解的口服给药固体剂型。许多NSAID是酸性药物，因此，在胃部遇到的酸性环境下，吸收会成为一个问题。此外，虽然文献已经提出了很多适合于快速崩解的制剂，但是在布洛芬和其他的NSAID上存在一个主要问题，因为它们可以以相当高的剂量给药，例如每单位剂量多达800mg。因而，出现一个问题就是提供一种包括所述NSAID和可用于将所述片剂配制成为该剂型的赋形剂以及可用来保证快速崩解的赋形剂的剂型，而不是提供对于患者消费来说太大的片剂或者不能够按照标准大规模生产工艺生产的片剂。此外，所述固体剂型必须足够坚硬以抵抗生产工艺的严酷条件(例如在多孔转筒上进行包膜衣阶段和包装阶段等遇到的)，但又必须具有适当的崩解特性以保证所述药物从制剂中快速释放以及具有适当的溶解特性。另外一个必须克服的重要问题就是保证所述组合物能够被压制而不粘附到压片机的冲头上。作为选择特定赋形剂和压片条件或改变单位剂量的形式的一般途径的替代方案，一个研究的途径就是考虑改变NSAID的晶型以试图优化它的性能。早先的专利申请认为，应加热相对低熔点的药物布洛芬直到熔化，然后冷却形成颗粒状组合物，并与任选的压片赋形剂混合，然后压成片剂。日本公开特许公报81/120616(1981)描述了一种能够形成更小剂型以及在压片前具有更好的颗粒物料流动特性的布洛芬颗粒的制备方法。在JP81/120616的说明性实施例中，所述布洛芬被加热熔化，然后加入赋形剂例如精细晶体纤维素和硬脂酸钙(任选地加入羟丙基淀粉)，从而形成不溶性成分在熔融布洛芬中的分散体。然后将所述混合物冷却，压碎成颗粒。所述颗粒可以直接压制成片剂而不用加入另外的赋形剂，或者与Aerosil(胶态二氧化硅)混合然后填充到胶囊中。可是，通过血液浓度测量显示，虽然获得了更小剂型和更好的流动性，但是根据JPA81/120616所描述制备的片剂和1981年以前在本领域可利用的技术制备的片剂之间在生物有效性方面并没有显著差异。欧洲专利申请362728(1990)涉及一种易于流动的布洛芬颗粒组合物，其贮存特性和用于直接压片的配制特性得到了改进。利用加入晶种的方法将所述熔融布洛芬在接触冷却设备上固化，然后粉碎为固体。形成的颗粒全部由布洛芬组成。所描述的方法要求熔融布洛芬在特定的条件下快速冻凝，然后当熔融布洛芬固化时加入晶种，产生的薄片在特定的碾磨条件下碾碎。所述说明性实施例描述采用通过这种方法形成的颗粒，然后将它们与显著量的必需压片赋形剂例如微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、胶状二氧化硅和硬脂酸镁混合，然后再压制成片剂。为了减小所述片剂的大小，要求减少对于压片前与所述布洛芬颗粒混合所必需的颗粒外(extra-granular)赋形剂的量。美国专利5240712(1993)公开了可以将熔融布洛芬注入到胶囊中，并给出了包含布洛芬，任选地包含在其中作为固溶体或分散体的赋形剂的胶囊剂型实施例。所述熔融布洛芬组合物填充到胶囊中然后固化。这样产生的剂型不需要进一步加工并可以直接给患者服用。可是，所述胶囊太大，而要求制造相对小的固体剂型。US5667807(1997)也涉及加热布洛芬直至熔化，然后用由此获得的颗粒组合物来制造片剂。它包括片剂的说明性实施例，所述片剂的生产包括首先形成布洛芬和赋形剂(包括微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁和任选的胶状二氧化硅和交联羧甲纤维素钠)的混合物，然后在熔体挤压机中加热和挤压所述混合物，从而产生一部分所述活性物质熔化的挤出物。据说低熔点活性物行使粘合剂或固体溶剂的功能。在所述方法的第二部分，由挤出物制备的冷却和粉碎的颗粒在任选地包括润滑剂后压制成片剂。可是，要求减少需要掺入所述组合物中的赋形剂的数量和改善所述片剂的性能。WO99/40493公开了利用所选择的工艺条件形成活性药物/表面活性剂组合，以至少部分将所述活性药物/表面活性剂组合的低共熔混合物与活性物微粒紧密接触。所述组合被加热并承受外力，例如在熔体挤压机中加工。可是，所用赋形剂的量增大了由此制造的片剂大小。因此，在用通过固化熔融布洛芬制造的颗粒配制一种剂型时，先前已经提出(a)在熔融布洛芬中加入显著量的赋形剂，然后将所述颗粒直接压制成片剂，或者(b)将只含有布洛芬的颗粒与显著量的附加压片赋形剂混合，然后压制成片剂。我们现在发现，如果将崩解剂掺入到熔融NSAID中并与之紧密混合，然后冷却并碾磨产生颗粒，而且如果在其中掺入二氧化硅，就可以获得能够使用最少压片赋形剂压片并具有有利的压片特性、崩解特性和溶解特性的组合物。因而，本专利技术提供了一种压制片剂组合物，它含有一种颗粒部分，所述颗粒部分含有占多数的熔点在30-300℃范围内并掺入了在其中均匀分散的崩解剂的非甾体抗炎药物(NSAID)的固化熔融颗粒；其特征在于所述颗粒包括所述非甾体抗炎药物的连续相，其特征还在于所述片剂组合物包括以所述组合物的0.05-5.0％(重量)量存在的二氧化硅。已经发现依照本专利技术制备的制剂具有有价值的崩解特性。此外，溶出度结果显示，经过相对短的时间后溶解在水介质中的NSAID达到意想不到的高水平。本专利技术的另外一个优点在于，制备剂型所需的附加压片赋形剂的量少，因而导致在片剂的加工和成本以及允许生产更小的剂型方面有好处。此外，所述压片前形成的组合物具有良好的流动性并且所得到的片剂有良好的硬度。在熔体颗粒中NSAID的表面积要明显大于NSAID传统晶体的表面积。另外，所述粒径要小于通过传统的改善溶解的优选方法使NSAID颗粒微粉化产生的粒径。少量的二氧化硅具有引起所述组合物在含水条件下、特别是酸性条件下(例如在胃中存在的条件)非常快速分散，从而使得在比较短的时间内溶解的NSAID百分比高，这一作用是令人惊奇的。本专利技术使得可以将任何相对低熔点的NSAID配制成为一种味道可接受的、易于崩解的组合物。一类有利的化合物是2-芳基丙酸类，它们通常是基本上不溶的并具有口感不好的特性。通常设想这类化合物的熔点会足够低而可以用标本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种压制片剂组合物，所述组合物含有：颗粒部分，所述颗粒部分含有占多数的熔点在３０－３００℃范围内并且掺入在其中均匀分散的崩解剂的非甾体抗炎药物的固化熔体颗粒；其特征在于，所述颗粒含有所述非甾体抗炎药物的连续相，其特征还在于所述片剂组 合物含有以所述组合物重量的０．０５－５．０％量存在的二氧化硅。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA谢里，TJ罗尔德斯，FR希格顿，
申请(专利权)人：利洁时保健英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]