用熔融挤出法制备并含有对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药物和糖醇的颗粒剂制造技术

一种含有糖醇、非甾体抗炎药物的盐(NSAID盐)和对乙酰氨基酚的药物组合物，该药物组合物的颗粒组分包含糖醇的多种固化熔体颗粒，该固化熔体颗粒中含有NSAID盐和对乙酰氨基酚。

【技术实现步骤摘要】
用熔融挤出法制备并含有对乙酰氨基酚、非留体抗炎药物和糖醇的颗粒剂本申请是申请日为2005年8月8日、申请号为200580034380. X、专利技术名称为“用熔融挤出法制备并含有对乙酰氨基酚、非留体抗炎药物和糖醇的颗粒剂”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及含有非留体抗炎药物的组合物及其制备方法和用途。非留体抗炎药物(NSAID)是一类广泛使用的药剂。它们是一组完全明确的化合物，包括苯基丙酸类，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬。它们主要用于治疗疼痛、炎症和发热等一种或多种疾病，例如类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤。NSAID通常为酸性和基本上不溶性的药物。它们方便地以片剂形式作为口服药物组合物给药。这样，必须选择与NSAID结合的药学上可接受的赋形剂，它与NSAID相容并可 制成具有良好硬度的片剂，而且能使药物迅速释放到体内，从而利于吸收。与上述疾病有关的主要问题是改进NSAID作用的启动，特别是在治疗疼痛方面。据信与标准剂型相比，制剂快速崩解将药物快速释放到体内，会导致治疗作用更快启动。因此，要求生产一种适于在胃肠道快速崩解的口服给药固体剂型。但是，许多NSAID都是酸性药物，因此，在胃部遇到的酸性环境下，吸收会成为问题。此外，尽管文献已经提出了许多适于快速崩解的制剂，但是在布洛芬和其它NSAID上存在一个主要问题，因为它们可以以相当高的剂量给药，例如每单位剂量高达800mg。因此，一个问题就是提供包括NSAID和用于将所述片剂配制成该剂型的赋形剂以及可用于保证快速崩解的赋形剂的剂型，而不提供对于患者消费来说太大的片剂或者不能按照标准大规模生产工艺生产的片剂。此外，固体剂型必须足够坚硬以抵抗生产工艺的严酷条件(例如在多孔转鼓上进行包薄膜衣和包装等阶段所遇到的条件)，但又必须具有适当的崩解特性，以保证药物从制剂中快速释放以及具有适当的溶出特性。另一个必须克服的重要问题就是保证组合物能够用标准压片机压制而不会粘附到压片机的冲头上。在这一方面，WO 01/41733 (Boots Company PLC)公开了如果将崩解剂掺入到熔融NSAID中并与其均匀混合，然后冷却并研磨制成颗粒，而且如果将二氧化硅掺入其中的话，就可以获得能与最少量压片赋形剂一起压片，并且具有有利的压片、崩解和溶出特性的组合物。—种提高NSAID的生物利用度的替代方法就是给予盐形式的NSAID，这样的盐通常比相应游离酸的水溶性更好。在此方面，德国专利申请3922441A寻求改进布洛芬组合物的压片性能并公开了可以通过将全部或部分布洛芬转化成其钙盐并使用它们来压片，从而达到这一目的。据说该组合物可任选含有布洛芬、S(+)-布洛芬或其铵盐、钠盐或钾盐。钙盐和任选的其它布洛芬活性物可作为单独生产的化合物掺入到片剂中，或者可以在片剂制备方法中通过布洛芬(酸性药物)与包含一种或多种以下反应物的溶液或悬浮液反应，而在原位成盐CaO、Ca (OH) 2、CaCO3> NaOH, KOH、NH4OH, Na2C03、NaHC03、K2C03、KHCO3> (NH4) 2C03、NH4HCO3(其用量占布洛芬当量的25% 110% )。再将所得混合物制粒，干燥(如有必要)，然后任选掺入其它赋形剂后压片。该说明书记载，根据与钙盐、铵盐和碱式盐一起使用的其它盐的比例，改进含钙盐组合物的溶解度，因此控制了生物利用度，但是它们也增加了吸湿性和粘性。以NSAID盐形式作为其材料进行加工，这其中有一个具体困难就是，它通常可压缩性差。与游离酸形式相比，适宜的NSAID盐形式是又软又粘的片状物料，它们难以配制成剂型，因为它们与相应游离酸相比特别难以压片。因此，NSAID的盐形式可能粘附到压片机的冲头上。此外，NSAID的盐形式在与其它赋形剂压成片剂之前通常难以预先造粒。因此，需要让NSAID盐经过起始处理步骤，例如制粒过程，以便制得令人满意的片剂。具体地讲，NSAID (例如丙酸衍生物即布洛芬)的铵盐和碱金属盐，已知是粘稠吸湿性物质，可压缩性差。布洛芬的钠盐，因其蜡状性质，被认为可压缩性特别差，造粒能力也很差。这就是之所以目前很少有含布洛芬钠片剂销售的主要原因之一。最好还提供一种药物组合物，该组合物除了含NSAID之外还包含镇痛活性药，即该组合物是一种组合产品。这样一种可以与NSAID联用的镇痛药是醋氨酚(也称为对乙酰氨基酚)，它具有镇痛(解热)和退热(解热)作用，但却基本上没有抗炎作用。这样的 产品对治疗疼痛和发热等疾病来说特别有效，所述疼痛和发热即头痛、肌肉和关节疼痛、背痛、咳嗽、感冒和流感。通常这种组合产品形式中的NSAID是游离酸形式，因为NSAID盐用于口服给药时同样具有上述问题。此外，要提供含对乙酰氨基酚的口服剂型(即片剂)，还有其它难题。具体地讲，对乙酰氨基酚是一种细软粉末，所以不能直接压制成片剂。因此，对乙酰氨基酚需要在压制成固体剂型之前，对其进行预处理。通常，给对乙酰氨基酚进行湿法造粒，生产对乙酰氨基酚的颗粒形式，随后与其它压片赋形剂混合，所得混合物再压制成片齐U。或者，可以从专业供应商处得到已经过预处理工艺的直接压片形式的对乙酰氨基酚。这些对预处理的要求通常会增加制备对乙酰氨基酚固体剂型的复杂性和成本。而且，通常以相对高剂量(例如高达500mg/单位剂量)给予对乙酰氨基酚。因此，提供以下剂型也是一个难题所述剂型含有对乙酰氨基酚以及用于将片剂制备成该剂型的赋形剂，以及用于保证快速崩解的赋形剂，而不是提供对于患者消费来说太大的片剂或者不能够按照标准大规模生产工艺生产的片剂。当对乙酰氨基酚与另一种也以相对高剂量给予的药物活性剂(即NSAID)混合时，该难度通常会相应地加大。我们现已发现，如果将熔融糖醇中含有NSAID盐形式(称为NSAID盐)和对乙酰氨基酚的混合物固化并制成颗粒，则可以提供一种能与最少量的压片赋形剂一起压片并且具有有利的压片、崩解和溶出特性的组合物。因此，本专利技术的第一方面提供一种含有糖醇、非留体抗炎药物的盐(NSAID盐)和对乙酰氨基酚的药物组合物，该药物组合物的颗粒组分包含糖醇的多种固化熔体颗粒，该固化熔体颗粒中含有NSAID盐和对乙酰氨基酚。预料不到的是，该药物组合物通常具有改进的流动特征，而且与NSAID盐本身相比更少呈薄片状/粘性更低。该颗粒组合物本身可方便地配制成固体剂型，因为它更易压片，而且不会粘附到压片机的冲头上。而且，与使用未经处理的对乙酰氨基酚或/和NSAID盐本身相比，该压片工艺的产量显著提高。此外，在制备本专利技术的药物组合物之前，通常不需要预处理NSAID盐和对乙酰氨基酚(即采用造粒工艺以改进其流动性)。用于制备本专利技术药物组合物的合适NSAID盐和对乙酰氨基酚无需预处理，就可从大批量生产工艺中直接获取。该药物组合物的其它优势在于，制备剂型、尤其是口服给药用固体剂型所需的附加压片赋形剂的量比较少，因此使得可以生产具有相对高浓度的NSAID和对乙酰氨基酚的更小剂型，从而提高患者的顺从性。预料不到的是，已经发现用本专利技术药物组合物制备的药物制剂具有良好崩解性。而且，这样的制剂的溶出度通常表现出NSAID和对乙酰氨基酚在相对短的时间内、以预料不到的高水平溶于水性介本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有糖醇、非甾体抗炎药物的盐(NSAID盐)和对乙酰氨基酚的药物组合物，该药物组合物的颗粒组分包含糖醇的多种固化熔体颗粒，该固化熔体颗粒中含有NSAID盐和对乙酰氨基酚。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R雪莉，
申请(专利权)人：利洁时保健英国有限公司，
类型：发明
国别省市：