通过熔体挤出制备的包含非类固醇类抗炎药和糖醇的颗粒剂制造技术

包括颗粒组分的药物组合物，颗粒组分包括大量其中含有非类固醇类抗炎药的盐（ＮＳＡＩＤ盐）的糖醇固化熔体颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含非类固醇类抗炎药的组合物、制备它们的方法和它们的用途。非类固醇类抗炎药(NSAID)为广泛应用的一类药物。它们为一组含义明确的化合物，并包括苯基丙酸如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬。它们主要用于治疗一种或多种疼痛、炎症和发烧，例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤。NSAID通常为酸性和基本不溶的药物。它们方便地作为片剂形式的口服药物组合物被给药。因此必须选择药用赋形剂与NSAID结合，NSAID能与其相容并与它形成具有令人满意的硬度而且快速释放药物到身体内以便可用于吸收的片剂。与上面指出的疾病相关的主要问题在于改善NSAID的作用开始，尤其在疼痛治疗中。认为制剂的快速崩解将药物快速释放到体内，导致比标准剂型快的治疗作用发挥。因此，希望生产适合于在胃肠道内快速崩解的口服给药用固体剂型。但是，由于多数NSAIDS为酸性药物，因此，在胃中面临的酸性条件下，吸收是一个问题。另外，尽管文献已提出适合于快速崩解的多种制剂，但对于布洛芬和其它NSAID仍存在一个主要问题，因为它们需要以较高的剂量被给药，例如最高到800mg/单位剂量。因此，问题是提供包括NSAID与用于配制片剂成剂型的赋形剂以及用于确保快速崩解的赋形剂的剂型，而不是提供对于患者服用来说太大或不能按标准大规模制造工艺生产的片剂。另外，固体剂型必须足够硬至承受制造工艺的苛刻条件(例如在穿孔转鼓中的薄膜包衣和包装等阶段中遇到的)，但必须具有确保药物从制剂中快速释放的适宜崩解特性以及适宜的溶解特性。必须被解决的另一个重要问题是确保组合物能用标准压片机压缩而不会粘着到压片机的冲头上。关于这一点，Boots Company PLC的WO 01/41733公开了如果将崩解剂掺入到熔化的NSAID并与其密切混合然后冷却并磨碎产生颗粒，则可提供能用最少的制片赋形剂制片并具有有利的制片、崩解和溶解性能的组合物，如果在其中掺入二氧化硅的话。提高NSAID生物利用度的另一替代途径是给药以盐形式的NSAID，因为这类盐一般比相应的游离酸更易溶。关于这一点，德国专利申请3922441A设法提高布洛芬组合物的可制片能力，并公开了可通过将布洛芬全部或部分转化它的钙盐并使用它们制片来实现。据记载，组合物可任选地包含布洛芬、S(+)布洛芬或它们的铵盐、钠盐或钾盐。钙盐和任选的其它布洛芬活性成分可被掺入到片剂中作为单独产生的化合物，或在片剂制备方法中通过布洛芬(酸性药物)和反应物的溶液或悬浮液之间的反应原位形成盐，其中反应物包括CaO、Ca(OH)2、CaCO3、NaOH、KOH、NH4OH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、(NH4)2CO3、NH4HCO3中的一种或多种(数量为布洛芬同等数量的25％-110％)。然后对得到的混合物造粒，适当时进行干燥，然后在任选地掺入其它赋形剂后制片。说明书提到，根据与钙盐一起使用的其它盐的比例，铵盐和碱金属盐能提高含钙盐的组合物的溶解度并因此控制生物利用度，但它们也增加了吸湿性和粘性。这是与加工盐形式的NSAID有关的一个特定问题，因为这些材料一般压缩性差。相称地，与游离酸形式相比，盐形式的NSAID为成片的、柔软的和粘性的材料，它们不能使它们自身配制成剂型，因为与相应的游离酸相比，它们特别难以压缩。因此，盐形式的NSAID可能粘着到压片机的冲头上。另外，盐形式的NSAID在与其它赋形剂被压缩成片剂前一般难以预先造粒。因此通常需要使NSAID盐经过初始的处理阶段，如造粒工艺，以便形成令人满意的片剂。尤其是NSAID的铵盐和碱金属盐如丙酸衍生物即布洛芬已知为粘性、吸湿和压缩性差的物质。布洛芬的钠盐由于其似蜡性质而被认为压缩性格外差而且具有差的造粒能力。这也是目前存在非常少的含布洛芬钠的片剂的一个主要原因。现在我们发现，如果将包括其中含有盐形式的NSAID(称为NSAID盐)的熔化糖醇的混合物固化并成形为颗粒，则可提供能用最少的制片赋形剂制片并具有有利的制片、崩解和溶解性能的组合物。因此，根据本专利技术的第一个方面，提供一种药物组合物，其包括粒状组分，粒状组分包括其中含有非类固醇类抗炎药的盐(NSAID盐)的大量固化糖醇熔体颗粒。出乎意料地，药物组合物一般表现出改善的流动特性并比NSAID盐本身剥落性/粘性低。通常，颗粒组合物能使其自身被配制成固体剂型，因为它更易于压缩和往往不会粘着到压片机的冲头上。合适地，与单独使用布洛芬钠相比，大大增加了压片工艺的生产量。另外，在根据本专利技术形成药物组合物前，一般不需要预处理NSAID盐(即使用造粒工艺来提高其流动性)。合适地，用于形成根据本专利技术的药物组合物的NSAID盐可不用预处理地直接取自批量生产工艺。药物组合物的另一优点在于制备剂型尤其是口服用固体剂型所需要的附加制片赋形剂的数量相对小，这允许生产具有较高NSAID浓度的较小剂型，从而提高了患者顺从性。出乎意料地，发现由本专利技术的药物组合物制备的药物制剂具有有用的崩解性能。此外，这种制剂的溶解结果一般表现为在相对短时间后出奇高的溶解在水介质中的NSAID水平。因此本专利技术的组合物一般提供加工NSAID盐方面的优势、提高的患者顺从性、提高的崩解和溶解性能、以及由NSAID盐形成片剂的总成本的下降。在药物组合物的制备中，糖醇被熔化。因此术语“熔体”和“熔化”指糖醇必须在颗粒组合物的形成中至少部分熔化。优选地，在药物组合物的制备中，糖醇被完全熔化。合适地，当糖醇被熔化时，形成液体。NSAID盐可部分地溶解在熔化的糖醇内；但是，大部分NSAID盐一般被分散在熔化的糖醇内。合适地，糖醇熔化并为药物组合物中存在的NSAID盐和其它任选的不溶性赋形剂罩衣。当冷却熔化的糖醇和NSAID盐混合物时，形成无定形(即玻璃态非结晶结构)固相，其可被直接磨碎成适合于在最少的制片赋形剂下压缩成药物剂型的颗粒。换句话说，糖醇至少部分失去其结晶度并用作NSAID盐的载体。优选地，当糖醇被完全熔化时，冷却时糖醇形成单一连续相，也就是单一连续无定形固相，即所有糖醇都基本上是无定形的，并且不被具有规定的晶体结构的糖醇所中断。出乎意料地，如果糖醇在药物组合物的制备中被完全熔化，则固化的熔体颗粒一般表现出提高的流动特性，并且和通过部分熔化糖醇形成的类似固化熔体颗粒相比，通常更易于压缩。通常，与通过部分熔化糖醇形成的固化熔体颗粒相比，通过完全熔化糖醇形成的固化熔体颗粒一般更易于加工，例如它们往往不会粘着到压片机的冲头上。合适地，通过使用其中糖醇被完全熔化的固化熔体颗粒，可大大提高后续加工步骤(即压片工艺)的生产量和效率。此外，由其中糖醇被完全熔化的固化熔体颗粒形成的固体剂型尤其是片剂通常比由糖醇被部分熔化的固化熔体颗粒形成的相应固体剂型更坚固和更硬。通常，与通过部分熔化糖醇形成的固体剂型相比，由其中糖醇被完全熔化的固化熔体颗粒形成的固体剂型尤其是片剂一般更适合于承受进一步的制造工艺(即薄膜包衣或糖包衣)苛刻条件。此外，由其中糖醇被完全熔化的固化熔体颗粒形成的片剂的水溶解曲线一般与用于形成片剂的压实压力无关。通常，因此可制造具有理想溶解特性的坚固片剂。合适地，如果糖醇在药物组合物的制备中被完全熔化，则药物组合物与通过部本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包括颗粒组分，颗粒组分包括大量其中含有非类固醇类抗炎药的盐（ＮＳＡＩＤ盐）的糖醇固化熔体颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R雪莉，
申请(专利权)人：利洁时保健英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]