用于治疗中枢神经系统功能紊乱的孕烷类固醇技术方案

在３β位以羟基或硫酸基的形式存在氢供体的类固醇化合物作为３α－羟基－孕烷－类固醇作用的有效的阻断剂，因而具有作为用于预防和／或治疗与类固醇有关ＣＮＳ功能紊乱的治疗药物的效用。公开了以给予这些物质为基础的治疗方法，并且提出所述物质单独或联合用于制造用于治疗许多特定的由类固醇引发的ＣＮＳ功能紊乱的药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗中枢神经系统功能紊乱的孕烷类固醇本申请系申请日为2002年12月20日、申请号为02826275. 1、 专利技术名称为"用于治疗中枢神经系统功能紊乱的孕烷类固醇"的专利技术 专利申请的分案申请.本专利技术涉及与类固醇有关和/或由类固醇引发的中枢神经系统 (CNS)功能紊乱的治疗、緩解和预防，特别涉及用于该目的的特定 的类固醇化合物和将它们用于生产医药品的应用，以及治疗方法.有关申请本申请要求于2001年12月27日提交的SE 0104423-9的优先权， 其内容引入本文作为参考。
技术介绍
已知为孕烷醇酮化合物的孕烯醇酮、孕嗣、脱氧皮质駒、可的松 及皮质醇的代谢物，以及辛嗣、雄烯二鲷及脱氩表雄辆的代谢物一直 以来都是各种研究的对象，这至少在一定程度上说明了它们在哺乳动 物的神经学信号系统中所起的作用，本专利技术涉及到的可引发中枢神经系统症状和功能棄乱的类固醇 都具有一个共同的特征，即都含有一个3oc-羟基基团， 一个5oc或5 P孕烷类固醇主体，和在17位或20位上的一个S^基或羟基基团。含有3cc-羟基-5a/e-孕烷-20-鲷/醇或3a-羟基-5a/e-雄 烷-17-酮/醇组分的类固醇已被证实是Y -氨基丁酸(A )受体(GABA-A ) 重要的特异增强刑.它们与GABA-A受体结合并通过增强GABA对 GABA-A受体开放频率和开放持续时间的效应发挥作用.该作用与苯 二氮罩类和巴比妥盐类的相似.然而所述类固醉化合物的结合位点与 这两类化合物的不同，表1中给出所述类固醇的例子和其Chemical Abstracts Registry/Chicago Academy of Science (CAS)编号，由于目前类固醇的命名方法还不完全一致，因此本申请将通篇采 用由国际理论和应用化学联合会(IUPAC)制定的命名法，6，牛统解鹏tt的命糸CAS编号3a-麻基-5a-爭;lt-20-,3a-雍基-5p-孕统-20-酮128'加'13a, 21-二库基-5a-孕统-20-酮3a, 2卜二雍基-Sa-孕燒-2(HM567-的-33a， llfJ， 17a, 21-W鋒基-5 (J-爭统-20-酮53H3a, Hp, 17a， 2l-瞎雍Jfc-Sa-孕 -20-酮302-W-03u, 17u， 21-王雍基-5a-孕就-U, 20~二 547-77-33a, 17a, 21-三幾基-5 p-爭Wrll'3a-择基-5a-雄统-17。-醉3a-扭基-5a-雄统-17-鋼5341 83a-择基-5(J-雄就-17-酮53 42-9上述中的一些类田醇巳被证实在高药理学刑量下具有诱导麻醉的 作用.它们还可被用作镇瘸药或催眠药使用.上迷中的一些化合物在 动物实狳中还被证实具有抗焦虑的作用.但是离浓度或高刑童对于实现上迷这些作用是必需的.另外，它们表现为急性作用.至于这些化合物的直接CNS作用，与笨二氣苯类和巴比妥盐类的 相似.然而，它们同样也具有类似于与笨二氣箪类和巴比妥盐类通常 相关的不良作用.内源性3a-^基-孕汰-20-酬-类闳醉或3a-雍碁-雄烷-类圃醉的不良作用是由这些类闳醉引发的消极的中枢神经系统 作用的基础.由于3a-雍基-孕坑-类闺醉和3cx-幾基-雄坑-类闳醉是 内源产生的并是其中一些为生命要素的类闳醉激素的代谢物，它们的 产生是无法被轻易阻断的.这些类W醉在月经周期的黄体期中的几天 到几周的时间里大量生成，该过租发生于在妊媒和紧张的期间，卯子 从成熟印泡释放之后.上迷类圃醉也在換部生成.由3cc-羟基-类頃醉引发的疾病由内源性3a-羟基-5a类闳醉或3a-羟基-5p类頃醇对GABA-A 受体的作用导致的功能紊乱被充分地描述和被人熟知.还已知3ot-幾 基-5 a / P -类圃醇在其暴塞后能够许导对其自身和其他相似物质的耐7受性，所述戒断反应发生在3a-雍基-5a/p-类困醇断除时.总之， 现在己知3 a -羟碁-5 a / P -类罔醉通过下迷三个可能的作用机理引发 中枢神经系统功能棄乱a)直接作用，b)谦导耐受，和c)断除效应. 这些机理将在下文作进一步阐述.a) 直接作用巳经确认3 a-^基-5 a / (5 -类闳醉能直接产生对中根神经系统的 抑制作用.由3cx-羟基-5cx/p-类两醉的直接作用导致的症状例如有 镇静、疲倦、记忆陣碍、学习障碍、运动功能陣碍、笨拙、W口増加 和对食物的强烈欲望、情绪消极如紧张、易怒和押都，这些是经前综 合征和痛痛悉化中的主要症状.这种直接作用可分为镇静和麻醉作 用；运动功能陣碍；对认知功能、记忆和学习的影响；據病小发作悉 化；经前琮合征；情绪改变；引发实狳动物焦虑；振食过量和食欲增 加；对食物的强烈欲望等.b) 耐受性持续和长时间地与3a-羟基-5a/p-类圃醉接触会导致GABA-A 受体系统发生功能陣碍.耐受性发展，并且所述耐受性是最终导致压 力敏感、注意力集中困难和冲动失控与抑郁的一个过程中的初始阶 段.3 a a / P -类闳醉的作用已被证实是増译药物依賴性的因素.这一直以来都是大重研究的焦点.迄今为止下属ft目巳成为主要 的研究课趙在长期分泌大量3 a -幾基-5 a / (5 -类团醇后减量调节和 降低GABA功能；在经前综合征期间降低苯二氣苯和3 a-雍基-5 0类固 醇敏感性；和依賴性谦导.c) 戒断反应持续但较短时间地与3 a -羟基-5 a / P -类田醉接触会导致当这种 接触终止时发生断除效应.上述現象发生在行经期间当中断由印巢黄 体产生3a-羟基-5a/"类闳醉时，这种断除现象还发生于生产之后 (产后)当中断由胎盘产生3a-^基-5a/p-类頃醉后.上述相同的 现象还被发现存在于当紧张时期結束时.作为对压力的反应，肾上腺 分泌3a-羟基-5a/p-类闺醇.当这种分泌被中断时，断除症状可能 发生.受上述断除/戒断现象影响的情形的例子是局部性據痫，此处患者 的痛痫病灶在大脒皮在，悉化发生于在行经期间的断除时期.这种现8象被称为"月经性癫病".其他的例子有与月经相关的偏头瘺、与压 力有关的偏头痛和产后情绪改变.戒断反应是耐受性早期发展的信 号.相似的症状和情形发生于用类困醉激素作为口脹遊孕药和妇女絶 经后激素替代治疗的治疗期间，类圃醉治疗炎性疾病和樣取促蛋白合 成/产生雄性征的类闻醉期间.该机理类似于直接作用、耐受性产生和 戒断反应.现有技术Prince 和 Si迈oions ( Ncuropharaacology, vol, 32, no. 1, pp. 59-63, 1993 )曾经使用建立于雄性大鼠的整个胜的胰部分的棋 型.在整个JW的组织匀浆的亚部分里，作者使用了与笨二氛箪、3H-象 硝安定结合作为类困醉作用和GABA-A受体构象改变的棋型.该实脍被 用作GABA-A受体立体变构调节的指示，在GABA-剌激下象硝安定 (FNZ)蛣合的改变与氣离子(chloride)流重的改变之间的关系仍然 还不确定，并且结合的改变不能作为通过GABA-受体的氣离子流量改变 或GABA-A受体功能改变的证据.氣离子流量的改变是重要的结果.所述核心问趕，即是否在FNZ-结合的改变和神经元兴备性之间存 在某种关系目前还不清楚，并且该结论无法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗、缓解和／或预防人类患者与３α－羟基－５α／β－类固醇有关的ＣＮＳ功能紊乱的方法，其特点为给予上述患者至少一种化合物，所述化合物选自３β，２０β－二羟基－５α－孕烷，３β，２０α－二羟基－５β－孕烷，３β－羟基－５β－孕烷－２０－酮，３β，２１－二羟基－５β－孕烷－２０－酮，３β－羟基－５α－孕烷－１１，２０－二酮，３β－羟基－５α－孕烷－２０－酮－乙酸酯和３β－羟基－５α－孕烷－２０－酮－硫酸酯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T贝克斯特伦，P伦格伦，王明德，IM约翰松，
申请(专利权)人：梅克芳股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]