本发明专利技术涉及包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物的制造方法，在该方法中，在升高的温度下将来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质溶解在溶剂中，随后在快速冷却的条件下将该溶液分散在包含所述辅助物质的冷却液体中，所述冷却液体置于冰浴中，然后过滤出产物并干燥。本发明专利技术还涉及可以由所述方法获得的、所述非类固醇抗炎药和所述辅助物质的细晶混合物。本发明专利技术进一步涉及具有显著改良的溶解性质的固体药物组合物，所述组合物包含６０－７８重量％的所述细晶混合物、１７－４０重量％的微晶纤维素、含量最高为０．３重量％的胶体二氧化硅、含量最高为４重量％的崩解剂、以及任选的含量最高为０．１重量％的表面活性化合物。可以将所述固体药物组合物填充在胶囊中或者用于制备片剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物的制造方法，所 述细晶混合物具有改良的流动性质，适合于填充在胶囊中或者用于压制片剂。 本专利技术还涉及可以通过本专利技术方法制备的细晶混合物以及包含该细晶混合物 的固体药物制剂。
技术介绍
非类固醇抗炎药(通常縮写为NSAID，或者称为非类固醇抗风湿药(NSA)) 在治疗风湿失调病方面的主要作用具有相当的临床重要性。由于退热、消炎和 止痛效果，它们被广泛使用。通过抑制它们的合成酶环氧合酶1和2 (C0X1 和C0X2; Vane: Nat. New Biol. : (25) , 232-5， 1971)的方式来抑制前 列腺素的合成是这些化合物的基本作用机理。在化学意义上，它们代表具有共 同药理学性质的不同种类的化合物。虽然NSA确实抑制了前列腺素的合成，但是它们还具有能够促进其治疗有 效性的其他药理学性质。它们中的一些化合物(双氯灭酸、吲哚美辛)抑制了 脂氧化酶，从而降低了来自白细胞和滑膜细胞的白三烯的产量。其他(吡罗昔 康)抑制了激活的中性白细胞中的过氧化氢的产量。 一些NSA会干扰软骨细胞 中蛋白多糖的合成(ASA、吲哚美辛)，干扰横跨膜的离子迁移，干扰细胞间 的结构。虽然NSA的这些非前列腺素效应几乎不对人体表现出作用，但是 它们可以解释经常观察到的治疗响应的易变性。非类固醇抗炎药的止痛活性(在中等和中间强度的疼痛时)与抗炎性质无关。对于所有非类固醇抗炎药都能观察到的退热效果由它们在下丘脑体温调 节中枢中的作用而引起。尼美舒利(系统的化学名是N- (4-硝基-2-苯氧苯基)-甲磺酰胺)、吡罗 昔康(化学名是4-羟基-2-甲基-3-[ (2-吡啶基)氨基羰基]-2H-1， 2-苯并噻 嗪-1， l-二氧化物)和布洛芬(化学名是2- (4-异丁基苯基)-丙酸)是常用的这类药物。尼美舒利具体用于骨关节炎的长期治疗(Huskisson ; Clin.Exp. Rheumatol.旦(s叩pl. 22) ， S21-25， 2001)，并且还在大脑中表 现出神经保护活性(Candelario-Jalil等；Eur. J. Pharmacol. 453， 189-195， 2002 )。人们正在研究它对肝脏的不利影响(Dumortier等； Gastroenterol. Clin. Biol.逸，415-416， 2002)。使用吡罗昔康作为抗风湿药和消炎药，除此之外，还使用它作为止痛药， 特别是在小儿科的外科手术中(Dix等；Anaesthesia^￡(10) ， 984-7， 2004)。与基于2-芳基丙酸的其他NSA —样，布洛芬在不对称取代的碳原子上包含 单个手性中心，从而以两种对映异构体形式存在S ( + ) -2- (4-异丁基苯基) -丙酸或R (-) -2- (4-异丁基苯基)-丙酸。虽然许多年来在治疗时都以外消旋形式使用布洛芬，但是已知活性的对映异构体是s-对映异构体，进一步表示为S ( + )-布洛芬(Adaras等，Curr. Med. Res, Opin. ， 3， 552 ( 1975 )和 J.Pharm. Pharmacol.28， 256-257 (1976))。与R (-)-布洛芬相反，S ( + )-布洛芬以临床上相关性的浓度抑制环氧合 酶。考虑到它们的药理学性质，对映异构体是不同的物质，而且它们的代谢途 径也不同。R (-)-布洛芬参与脂的新陈代谢过程，并且和内源脂肪酸一起结 合进甘油三酸酯中。S ( + )-布洛芬没有经历这些不常见的代谢反应，因此认 为它在新陈代谢方面是比外消旋物更纯的形式。给予人体的外消旋混合物 表现出50-60%的从1 (-)-对映异构体向S ( + )形式的转化率，但是对于不同 的人体，这种转化率是不同的，还取决于起效状态。近来的研究表示，要实现 外消旋布洛芬的临床效果，给予一半剂量的纯S ( + )-布洛芬就足够了 (A.M.Evans; Clin. Rheumatol. 20， suppl. 1， S9—14， 2001)。包含外消旋布洛芬作为活性成分的商用制剂在本领域中是已知的，有许多 专利(例如US 5512302、 W0 9410994、 US 4911921、 US 4806359、 US 4835187)涉及包含外消旋布洛芬的各种制剂。由于活性物质是外消旋布洛芬，所以药物 制剂必须包含较高含量的活性成分以实现同等的治疗效果，因此机体受到加载 物质的不必要的影响，而且药物形式的体积必须较大。用于制备包含外消旋布洛芬的药物形式的方法不能直接转化成S ( + ) -布 洛芬，主要原因是，S ( + )-布洛芬的熔点(50-54°C)显著低于外消旋物的熔 点(75-78°C)，并且具有不同的物理性质，例如溶解在相同溶剂中时的行为不同。因此，以细晶形式结晶S (+)-布洛芬很困难。很难将S (+)-布洛芬 的大晶体研磨成较小的颗粒，原因是其熔点低，很容易因为研磨步骤产生热量 而达到熔点，而且简单的结晶方法不能得到需要的结果。专利DE 3922441通过使用S ( + )-布洛芬的钙盐而解决了这个问题。类似 地，专利申请W0 92/20334和W0 94/10994描述了包含盐(具体是钠盐)形式 的S ( + )-布洛芬的药物组合物。显然，以盐形式使用S ( + )-布洛芬可以升 高熔点，避免与活性成分的低熔点特别相关的问题。可以在药物组合物中任选 地添加盐形式的S ( + )-布洛芬额外组分，例如利尿药(W0 92/05786)或抗组 胺药(W0 92/05783)。USP 5869101描述了一种制备具有改良的流动性质的S ( + )-布洛芬颗粒 的方法，该方法中，在熔融条件下将粗晶S ( + )-布洛芬分散在冷却的非溶解 性液体中，在该液体中冷却，产生细晶初级结构，然后过滤出产物，并且作为 新形成的二次产物干燥成凝聚物形式。由此获得的颗粒适合于直接压制片剂， 添加辅助物质之后还可用于制造缓释活性物质的片剂。该方法的缺点是，需要 能以非常高的旋转速度(rpm)搅拌冷却液体的高品质分散设备，这是产生足 够小的凝聚物颗粒所必需的。从上述事实可知，需要开发这样一种制造非类固醇抗炎药(具体是S ( + ) -布洛芬)的方法所述抗炎药为适合于填充在胶囊中或压制成片剂的形式， 所述方法不使用不利含量的药物学可接受辅助物质，对于仪器设备的要求低。发现使用本专利技术的方法能够获得其形式特别适合用于药物制剂中的非类 固醇抗炎药种类的化合物。还发现与包含S ( + )-布洛芬的商用药物组合物相比，使用通过本专利技术的 方法制备的产物获得的固体药物组合物表现出令人吃惊的改良的活性成分释 放。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是制造包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物 的方法，在该方法中，在升高的温度下将来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质 溶解在溶剂中，随后在快速冷却的条件下将该溶液分散在包含辅助物质的冷却 液体中，所述冷却液体置于冰浴中，然后过滤出产物并干燥。进行本专利技术方法的来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质优选是S ( + )-布洛芬。优选使用水作为冷却液体。本专利技术的一个方面是，辅助物质选自微晶纤维素、二氧化硅和聚乙烯基吡本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制造包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物的方法，其特征在于，在升高的温度下将来自非类固醇抗盐药种类的粗晶物质溶解在溶剂中，随后在快速冷却的条件下将该溶液分散在含有辅助物质的冷却液体中，所述冷却液体置于冰浴中，然后过滤出产物并且干燥。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】CZ 2005-8-30 PV 2005-5461.一种制造包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物的方法，其特征在于，在升高的温度下将来自非类固醇抗盐药种类的粗晶物质溶解在溶剂中，随后在快速冷却的条件下将该溶液分散在含有辅助物质的冷却液体中，所述冷却液体置于冰浴中，然后过滤出产物并且干燥。2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述来自非类固醇抗炎药种类的 粗晶物质是S ( + )-布洛芬。3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述冷却液体是水。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述辅助物质选自微 晶纤维素、二氧化硅和聚乙烯基吡咯垸酮。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述辅助物质是微晶纤维素。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自酮、低 级醇和羧酸。7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自丙酮、乙基甲基酮、 2-丙醇和乙酸。8. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，在从35'C至最高为溶 剂沸点的温度范围内将所述来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质溶解在溶剂中。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，在48-55'C的温度范围内将所述 来自非类固醇抗炎药种类的粗晶物质溶解在溶剂中。10. —种包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物，其特征在于，其可 以通过如权利要求1-9中任一项所述的方法制备。11. 如权利要求10所述的细晶混合物，其特征在于，其包含20-99. 5重量％ 的非类固醇抗炎药和0. 5-80重量％的辅助物质。12. 如权利要求10或11所述的细晶混合物，其特征在于，其包含76.9-99.5 重量％的非类固醇抗炎药和0. 5-23. 1重量％的辅助物质。13. 如权利要求10-12中任一项所述的细晶混合物，其特征在于，所述非类 固醇抗炎药是S ( + )-布洛芬。14. 如权利要求10-13中任一项所述的细晶混...
【专利技术属性】
技术研发人员：米哈尔斯沃博达，仙妮亚博多瓦，
申请(专利权)人：IQA公司，
类型：发明
国别省市：CZ[捷克]
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