优选阿片样物质的多颗粒以及使用挤出的制造方法技术

使用足够起增塑剂还起润滑剂作用的增塑赋形剂，可以实现含有药物活性剂的混合物的挤出，从而避免包含润滑剂的需要。本发明专利技术提供基本上不含润滑剂的具有控释性能的多颗粒。本发明专利技术优选涉及包含阿片样物质如羟考酮、甲基丙烯酸铵共聚物如Ｅｕｄｒａｇｉｔ↑［＊］ＲＳＰＯ、增塑赋形剂如优选硬脂醇和透水性改性剂如优选Ｅｕｄｒａｇｉｔ↑［＊］ＲＬＰＯ的挤出的多颗粒。所获得的多颗粒显示出与ｐＨ值无关的释放速度分布图。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种生产挤出的药物产品的方法，尤其是多颗粒，并且特别涉及挤出的产品，尤其是提供控释药物活性成分的多颗粒(multiparticulates)。
技术介绍
发现生产控释药物制剂的挤压加工具有减少需要生产所述制剂的加工步骤以及能够在连续或半连续的基础上进行生产的优点。通常将这样包括活性剂的软化的混合物的挤出称为熔体挤出。熔体挤出技术的基础是热塑性材料的应用，所述热塑性材料起粘合剂作用用于包埋在溶液或基质内分散体形式中的药物。具有低玻璃化转变温度(Tg)的热塑性聚合物优选通过熔体挤出来加工。考虑到热敏性药物以及其它必需的赋形剂的稳定性，优选较低的加工温度。可以降低聚合物玻璃化转变温度以便于在较低的温度下通过任选加入增塑剂进行加工。通过选择合适的聚合物和添加剂，熔体挤出技术可被用于提高水溶性差的药物的溶解度，和随后的生物利用度，以及延迟用于控释产品的中度至高度水溶性药物的药物释放。通过这样的熔体挤出技术可以容易地生产具有改进药物释放性能的均匀大小的多颗粒。例如WO 96 14058描述了制备适于口服给药的缓释药物挤出物的熔体挤出法。所述方法包括将治疗活性剂与(1)选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物、紫胶、玉米蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油及其混合物的物质，和(2)选自天然或合成的石蜡、脂肪酸、脂肪醇，及其混合物的易熔载体混合；所述缓释材料具有30-200℃之间的熔点并且要包含足够的量以进一步地减缓治疗活性剂的释放；将所述混合物加热至足以软化混合物而足以挤压的温度；将所述加热的混合物挤压成直径0.1-3mm的条形物；冷却所述的条形物；并将所述条形物分割以形成长0.1-5mm的所述挤出物的非球状多颗粒；并将所述非球状多颗粒分成包含有效量的所述治疗活性剂的单位剂量，所述单位剂量提供所述治疗活性剂从大约8至大约24小时的持续释放。在用于描述本方法的操作实施例中，将硬脂酸用作挤压制剂的润滑剂。例如在实施例1至6中，所述制剂包含以重量计为20％的硬脂酸，控释材料是不同地乙基纤维素和Eudragit RS PO。挤压温度在85℃至105℃范围内。然而，热塑材料的缺点是Tg可能会过高以至不能在低至足以避免所述活性成分和/或赋形剂降解的温度下进行加工。减轻此问题的解决办法是加入赋形剂材料，其具有增塑作用并由此降低热塑性聚合物的Tg。通过提供所述聚合物的内部润滑来减少内聚。在我们的共同待审批的PCT专利申请WO 2005/000310(2004年6月27日中请，名称为多颗粒)中，我们描述了制剂的实施例，其中将相对高浓度的增塑剂(尤其是硬脂醇)和润滑剂(即硬脂酸)与丙烯酸共聚物和作为活性成分的盐酸羟考酮一起使用。挤压这些制剂所需的温度通常在75℃至95℃范围内。在这样的温度下，发现所述挤出物在加速的贮存条件(40℃/相对湿度75％)下贮存之后具有良好的化学稳定性，但是在体外试验中发现所述活性剂从制剂中释放的速度随时间变化。最初，发现硬脂酸对在不同pH的缓冲液中的释放速度有影响，由此要寻找供替代的润滑剂。发现二十二烷酸甘油酯是有效的。需要保持新方法和制剂的可用性并且让控释制剂的挤压在相对低至中度的温度下进行，此温度不引起制剂中的热敏性或不耐热的活性成分或其它组分降解的危险，例如在75℃至95℃的范围内，并且使制剂挤压，可以排除制剂中的导致释放速度不稳定的常规组分。专利技术简述我们已经令人惊讶地发现显示出增塑作用的赋形剂也可具有有用的润滑性能。润滑作用降低了基质材料在挤压机到挤压室(chamber)壁、孔壁和螺杆(screw)表面以及挤压机中的其它元件的粘连。这种降低的结果是使挤压所需的转矩和必需提供给发动机的动力降低。更具体地，结合WO 2005/000310的调查研究结果，我们出乎意料地发现通过完全消除润滑剂组分和增加增塑剂浓度，可获得具有增加的pH溶出(dissolution)稳定性的挤压制剂。但是发现了一些热溶出不稳定性。减少增塑剂的浓度降低了热溶出不稳定性，但导致需要较高加工温度和增加转矩。我们令人惊讶地发现通过适当调节增塑剂的浓度，可在低至中等的温度下进行加工以生产具有良好热溶出稳定性和良好pH溶出稳定性的挤压产品。根据本专利技术，我们提供大量颗粒(plurality of particles)，称为多颗粒，其包含药物活性剂。此药物活性剂通常为药学上可接受的盐的形式。在不需要包含增塑剂以外的润滑剂的情况下通过挤压制备多颗粒。一方面，本专利技术提供一种制备挤出的药物组合物的方法，所述方法包括选择提供增塑和润滑性能的增塑赋形剂，和挤压包括药物活性剂和所述增塑赋形剂的混合物，所述增塑赋形剂以其起所述混合物的增塑剂作用和起所述混合物的润滑剂作用的有效量使用。优选地，混合物基本上不含另外的起润滑混合物作用的赋形剂。由此，通过本专利技术，可以制备包含药物活性剂和具有润滑性能的增塑赋形剂的多颗粒，其基本上不含另外的润滑剂。本专利技术的多颗粒使用的增塑剂辅助起润滑剂作用。因此，例如，此多颗粒包含药物活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、非支配性(non-dominating)增塑剂和透水性改性剂。我们所说的非支配性增塑剂是指，当加入一定量时显著影响玻璃化转变温度(Tg)和热塑性熔体粘度，从而能够在低至中度温度经过模具头口(die-head orifice)挤压，同时具有足够的润滑性能以避免在挤压机上产生由增加的转矩和提供发动机的动力所引起的不必要的应力。在具体方面，本专利技术的多颗粒包含药物活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、透水性改性剂和非支配性增塑剂或基本上由这些组分组成，其中药物活性剂优选是羟考酮并且其通常为药学上可接受的盐的形式。透水性改性剂优选是与pH值无关的透水性改性剂。更具体地，我们优选的是透水性改性剂的溶解度在胃和肠环境中是基本上相同的。本专利技术的多颗粒不含支配或非支配性的润滑剂，一定数量的润滑剂在加工期间至少提供显著的润滑作用。我们所说的支配性润滑剂是指显著降低了热塑性聚合物对挤压机表面的粘连而没有显著降低热塑性聚合物的Tg的材料。非支配性润滑剂将明显降低所述粘连，但也会在某种程度上降低Tg。本专利技术的多颗粒可被用作胶囊填充物。因此，本专利技术提供适于一天给药一次或两次的胶囊。可以提供控释制剂的其它剂型。在本专利技术的另一方面，在此提供一种用本专利技术的控释制剂治疗患者的方法。所述方法包括向需要适当治疗，尤其是羟考酮止痛治疗的患者给予本专利技术的剂型，优选是包含羟考酮或其盐的剂型。在相关方面，本专利技术提供一种向患者提供止痛的方法，所述方法包括给予有效量的包含本专利技术的多颗粒的控释制剂，其中药物活性剂是止痛剂。本专利技术进一步延伸至止痛药物活性剂在制备用于向患者提供止痛的方法的单位剂量中的用途，所述方法包括给予有效量的包含本专利技术的多颗粒的控释制剂，其中药物活性剂是止痛剂。所述多颗粒优选通过挤出可挤出的混合物来获得。这样的挤出可以是WO 9614058中公开的种类并被称为熔体挤出。实际上，聚合物软化但实际上可以不熔化。在相关方面，我们提供一种用于制备包含活性剂，优选羟考酮或其盐的多颗粒的方法，所述方法包括可挤出混合物的挤出，所述混合物包含通常为药学上可接受的盐的形式的活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、非支配性增塑剂和透水性改性剂。本专利技术的优选方法包括使用一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备挤出的药物组合物的方法，所述方法包括选择提供增塑和润滑性能的增塑赋形剂，和挤压包括药物活性剂和所述增塑赋形剂的混合物，所述增塑赋形剂以其起所述混合物的增塑剂作用和起所述混合物的润滑剂作用的有效量使用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里G海斯，文森佐马蒂内利，哈森穆罕麦德，哈吉特坦伯，马尔科姆沃尔登，史蒂夫怀特洛克，
申请(专利权)人：欧洲凯尔蒂克公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]