通过喷雾冷冻干燥制备亲脂活性物质的制剂的方法技术

本发明专利技术涉及制备药物组合物的方法，该药物组合物包含亲脂性化合物和糖、糖醇、糖类混合物或糖醇类混合物的玻璃状物，其中将亲脂性化合物混入该糖玻璃状物中，其特征在于：ａ．将所述的亲脂性化合物溶于与水可混溶的有机溶剂中，并将所述的糖、糖醇、糖类混合物或糖醇类混合物溶于水；ｂ．将溶解的亲脂性化合物和溶解的糖、糖醇、糖类混合物或糖醇类混合物混合，使得获得均匀混合物；ｃ．将所述的混合物喷雾冷冻干燥。本发明专利技术进一步涉及所形成的含有亲脂性化合物诸如△↑［９］－四氢大麻酚、地西泮和环孢素Ａ的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过对亲脂活性物质，诸如天然大麻素(cannabinoid)化合物，尤其是Δ9-四氢大麻酚(THC)进行喷雾冷冻干燥制备具有改善的稳定性和流动性的药物制剂的方法。本专利技术进一步涉及获得的具有特定颗粒性质的制剂。WO 03/082246中描述了基于稳定性糖的亲脂性物质的固态分散体的应用，该分散体优选通过对借助于将糖在水中的溶液与亲脂性物质在与水混溶的有机溶剂中的溶液混合获得的混合物进行冷冻干燥而获得。在该专利申请中，证实了寡-果糖菊粉因其高玻璃化转变温度而成为极佳的稳定化载体。还证实混入足量的菊粉玻璃状物可以防止易受氧化损害的化学化合物发生氧化。此外，可以将冻干物质进行干法制粒而获得用于直接压制的自由流动粉末。上述制品可以用于制备口服剂型和制备适合于肺部给药的产品。在该专利申请中还使用了喷雾干燥，但当使用这项干燥技术时，没有获得真正和完整的固态分散体，导致在储存过程中的分解速率高于应用冷冻干燥时的情形。尽管WO 03/082246中所述的方法产生了通过冷冻干燥制备的具有极佳特性的产品，但是它存在严重的缺陷，即它不易于按比例扩大。用于冷冻干燥的在水中的亲水性糖和在与水可混溶的有机溶剂中的亲脂性化合物的混合物在一段时间期限后存在发生相分离的倾向，因为它在热力学上是亚稳定的。仅当在低于Tg’下快速冷冻该溶液时，才能防止相分离。一旦将溶液冷冻，则分子的运动性就降低至相分离不再可能发生的程度。此外，当干燥产品和处于玻璃态时，相分离是不可能的。然而，只有当将冷却过程快速进行时，才防止了在生产过程中的相分离。当溶液的冷却缓慢时，亲脂性或亲水性溶质的相分离因在较低温度下相分离倾向增加而可能发生。因此，在溶质之一发生相分离前将溶液冷却至低于Tg’的温度是最重要的。如果相分离发生，那么无法获得真正的固态分散体，并且由未受保护的亲脂性化合物簇组成的斑块会在固体分散体中出现。这会导致通过形成真正的固体分散体时获得的优点(诸如针对储存过程中的氧化和分解有改善的稳定性)丧失。因此，混合物的冷冻应在将两种溶液混合后极短的时间时进行。这一过程易于在小规模下进行，但难以对大体积实施该过程，因为冷冻时间会过长。因此，按比例扩大正常的冷冻干燥过程仅可能在使用多个小规模批量时进行。或者，必须接受发生一定程度的相分离而导致产品的稳定性下降这一事实。本专利技术的目的在于制备具有良好稳定性、快速水溶出性和生物利用度改善的可以在工业化规模上生产的亲脂性物质的制剂。本专利技术的另一个目的在于制备具有极细球形颗粒的制剂，所述的球形颗粒具有有利的分散和空气动力学特性，这将使得它们例如高度适合于肺部给药。在本专利技术的框架内，表达方式亲脂性活性化合物指的是在水中具有低于1mg/ml的溶解度的活性化合物。本专利技术尤其可用于在水中具有这类低溶解度的活性化合物，更尤其可用于在水中的溶解度低于0.5mg/ml或者甚至低于0.1mg/ml的化合物。亲脂性活性化合物的实例为Δ9-四氢-大麻酚、地西泮和环孢素A。令人意外地发现，可以大规模进行从水中的糖溶液和可与水混溶的有机溶剂中的亲脂性化合物溶液的混合物中喷雾冷冻干燥亲脂性化合物，得到糖玻璃状物，如此得到的产品具有所需特性、甚至优于按照WO03/082246中披露的冷冻干燥法获得的产品的特性，诸如良好的稳定性、最佳空气动力学颗粒大小和用于肺部给药的空气动力学颗粒大小分布，而没有任何颗粒大小的减小，在用于肺部给药时较易解聚集。在喷雾干燥技术中，将此前不久混合的溶液的小液滴喷入冷(远低于Tg’的温度)气(例如空气)或冷流体(例如液氮)中。气溶胶小滴的大小取决于不同因素，诸如颗粒的预定用途和溶液中使用的固体物质的量。一般来说，气溶胶小滴的大小在1-5000μm，优选1-500μm，且最优选5-500μm。使用这种冷冻干燥技术可以冷冻大体积溶液，且可以进一步将其冷冻干燥成粉末。此外，可以应用高浓度的溶质，条件是足够快速地进行喷雾而防止两种溶液混合后的相分离。现有技术中已知喷雾干燥技术。Y-F Maa和S.J.Prestrelski(《最新药物生物技术》(Current Pharmaceutical Biotechnology)2000，1，283-302)和Y-F Maa等《药物研究》(Pharm.Res.)1999，16，249-54描述了不同粉末生产技术在生物药物粉末中的应用，诸如基于蛋白质/肽的药物制剂，将其视为含有亲水性活性物质的粉末。在第一篇公开文献中推断，为方便和简便起见，冻干和喷雾干燥为形成生物药物粉末可选用的方法。当某些蛋白质热不稳定且不耐受热空气产生的热变性时，对这些蛋白质而言，喷雾冷冻干燥可能是可选用的方法。第二篇公开文献中将制备吸入粉末中的喷雾干燥和喷雾冷冻干燥这两种方法作了比较。在该公开文献中，强调的是喷雾冷冻干燥法可能涉及更为重要的情况，这些情况可能比喷雾干燥法更能够影响蛋白质的稳定性。在这两篇文献中，稳定性与干燥方法对干燥过程中形成的产品质量的影响相关。然而，两篇文献均未涉及储存过程中粉末产品的稳定性。本专利技术涉及制备药物组合物的方法，该药物组合物包括亲脂性化合物，以及糖、糖醇、糖类的混合物或糖醇类的混合物的玻璃状物，其中将亲脂性化合物混入该糖玻璃状物，其特征在于a)将所述的亲脂性化合物溶于与水可混溶的有机溶剂中，并将所述的糖、糖醇、糖类的混合物或糖醇类的混合物溶于水；b)将溶解的亲脂性化合物和溶解的糖、糖醇、糖类的混合物或糖醇类的混合物混合，使得获得均匀混合物；c)将所述的混合物喷雾冷冻干燥。两种溶液的混合优选恰在将活性化合物和糖(类)或糖醇(类)的混合物液滴喷雾前以连续或半连续的方式进行。本专利技术框架内的半连续方式指的是分批制备两种溶液，但混合和喷雾干燥优选连续进行，直到完全使用了所述溶液为止。混合与喷雾冷冻干燥之间的时间优选短于15分钟，更优选短于10分钟且最优选低于5分钟。恰在喷雾冷冻干燥前的混合物中干物质含量优选高于5％，更优选高于8％且甚至更优选高于10％。恰在喷雾冷冻干燥前的混合物中活性物质的含量优选高于0.5％，更优选高于1.0％，甚至更优选高于2.0％且最优选4.0％或4.0％以上。就喷雾冷冻干燥工艺而言，可以使用几种设备，诸如US5,922,253中所述的设备。在本专利技术框架内，表达方式“糖”包括多糖类，表达方式“糖醇类”包括聚(或多)糖醇类。所形成的糖玻璃状物优选在正常环境条件下具有高于50℃的玻璃化转变温度。在本专利技术中优选的糖类为非还原糖类。非还原糖为不带有或不能形成反应性醛或酮基的糖。非还原糖类的实例为海藻糖和果聚糖类(fructanes)，诸如菊粉。用于本专利技术的优选非还原糖类为果聚糖类或果聚糖类的混合物。将“果聚糖”理解为指含有多个脱水果聚糖单位的任何寡糖或多糖。果聚糖类可以具有多分散链长分布，并且可以带有直链或支链。优选所述的果聚糖类主要含β-1，2键，如在菊粉中，但它们也可以含有β-2，6键，如在左聚糖中(levan)。合适的果聚糖类可以直接来源于天然来源，但也可以经历修饰。修饰的实例为本身已知的导致链长延长或缩短的反应。除天然存在的多糖类外，工业化制备的多糖类，诸如带有缩短的链的水解产物和带有修饰链长的分级分离产物也适合于本专利技术。可以以酶促方式(例如使用内本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备药物组合物的方法，该药物组合物包含亲脂性化合物以及糖、糖醇、糖类混合物或糖醇类混合物的玻璃状物，其中将亲脂性化合物混入糖玻璃状物中，其特征在于：　　　　ａ．将所述的亲脂性化合物溶于与水可混溶的有机溶剂中，并将所述的糖、糖醇、糖类混合物或糖醇类混合物溶于水；　　　　ｂ．将溶解的亲脂性化合物和溶解的糖、糖醇、糖类混合物或糖醇类混合物混合，使得获得均匀混合物；　　　　ｃ．将所述的混合物喷雾冷冻干燥。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ范德鲁吉，WLJ辛里奇斯，HW福瑞林克，GS兹尔斯特拉，BHJ迪克霍夫，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，格罗宁根大学，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]