包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法技术

本发明专利技术提供包含下列式（Ｉ）抗炎症药效团的新化合物：其中Ｘ、Ｒ１和Ｒ２如本文中所定义。还提供包含此类化合物的药物组合物、试剂盒和制品、用于制造所述化合物的方法和中间体、以及使用所述化合物和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及生物学和医学领域。更加具体而言，其涉及用于治疗和预防疾病， 如氧化应激和炎症相关的那些疾病的化合物和方法。II.相关技术描述许多严重的和顽固的人疾病与炎性过程失调有关，包括疾病例如癌症、动脉粥样 硬化和糖尿病，传统上它们不被视为炎性病。类似地，自身免疫病例如风湿性关节炎、狼疮、 银屑病和多发性硬化涉及受累组织中的炎性过程的不适当和慢性活化，这源于免疫系统中 的自身对非自身识别和应答机制的功能障碍。在神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金 森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白例如可诱导一氧化氮合酶(iNOS)水平 的提高相关。炎症的一个方面是炎症性前列腺素，例如前列腺素E的产生，前列腺素E的前体由 C0X-2产生。在发炎的组织中发现高水平的C0X-2。由此，已知C0X-2的抑制减少了炎症的 许多症状，并且许多重要的抗炎性药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制C0X-2活性起 作用。然而，最近的研究已经证明，一类环戊烯酮前列腺素(例如15-脱氧前列腺素J2，又 名PGJ2)在刺激炎症的消退中起作用。C0X-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑 制C0X-2可干扰炎症的完全消退，潜在地促进了活化免疫细胞在组织中的保留并且导致慢 性的“smoldering”炎症。这种效果可能导致长时间阶段使用选择性C0X-2抑制剂的患者 中心血管病发病率增加。另一类重要的抗炎药皮质类固醇具有许多不良副作用并且常常不 适于慢性使用。较新的基于蛋白质的药物，例如抗TNF单克隆抗体已经证明对于治疗某些 自身免疫病如风湿性关节炎是有效的。然而，这些化合物必须通过注射施用，不是在所有的 患者中有效并且可能具有严重的副作用。在许多严重形式的炎症中(例如脓毒病、急性胰 腺炎)，目前的药物是无效的。此外，当前可得到的药物不具有显著的抗氧化特性，并且不能 有效减少与活性氧簇和相关分子如过氧亚硝酸盐过多产生相关的氧化应激。因此，急迫需 要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治疗剂。已经证明合成的齐墩果酸三萜系化合物类似物是细胞炎性过程，例如在小鼠巨噬 细胞中的可诱导一氧化氮合酶(iNOS)和0 -2被0^-^的诱导的抑制剂。见Honda等 (2000a) ；Honda等QOOOb)，和Honda等(2002)，它们全部通过参考并入本文。例如，其中之 一 2-氰基-3，12-二氧齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)当前在临床试验中用 于多种炎症相关的病症，包括癌症和糖尿病肾病。已经证明合成的另一三萜系化合物衍生 物——桦木酸——抑制细胞炎症过程，虽然这些化合物没有广泛地表征(Honda等，Bioorg Med Chem Lett. 2006 ； 16 (24) :6306-9)。这些合成的三萜系化合物分子的药理学是复杂的。 已经证明来源于齐墩果酸的化合物影响多个蛋白质靶标的功能并且由此调整与氧化应激、 细胞周期控制和炎症相关的若干个重要细胞信号途径的活性(例如Dinkova-Kostova等，Proc Natl Acad Sci USA. 2005 ； 102 (12) :4584-9 ;Ahmad 等，J. Biol Chem. 2006 ；281(47) 35764-9 ；Ahmad 等，Cancer Res. 2008 ；68 (8) :2920-6 ；Liby 等，Nat Rev Cancer. 2007 ； 7(5) :357-69)。虽然已经证明桦木酸衍生物具有相当的抗炎症特性，但是与OA衍生的化 合物相比还表现出在药理学上具有明显差异(Liby等，Mol Cancer Ther 2007 ;6(7))。此 外，不确定的是与其它可能的原材料相比，目前采用的三萜系化合物原材料是否具有最佳 特性。鉴于已知三萜系化合物衍生物的生物学活性谱不同并且考虑到可以用具有强抗氧化 和抗炎性效应的化合物治疗或预防的疾病的广泛多样性，以及在该多样疾病中所呈现的高 程度的未满足的医学需求，希望合成用于治疗一种或多种指征的、可具有改善生物活性特 征的具有多样结构的新化合物。
技术实现思路
本公开通过提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和其使用方 法，克服现有技术的局限性。在一些方案中，本公开提供化合物，包含a)具有2至8个五和/或六元环的有机化合物基本骨架，前提条件是基本骨架不 是argentatin、桦木酸、羊毛留烷、齐墩果酸、乳香酸、甘草亭酸、熊果酸或三环双烯酮的基 本骨架；b)下式结构单位权利要求1.化合物，包含a)具有2至8个五和/或六元环的有机化合物基本骨架，前提条件是基本骨架不是 argentatin、桦木酸、羊毛留烷、齐墩果酸、乳香酸、甘草亭酸、熊果酸或三环双烯酮的基本 骨架；b)下式结构单位2.权利要求1的化合物，其中队和&每一个独立地是氢、烷基Μ或取代烷基fc<8)。3.权利要求2的化合物，其中R1和&均是氢。4.权利要求2的化合物，其中R1和&均是甲基。5.权利要求1的化合物，其中R1和&均不是氢。6.权利要求1的化合物，其中所述有机化合物不是三萜系化合物。7.化合物，包含a)天然产物的基本骨架，其具有2至8个环，前提条件是天然产物不是argentatin、桦 木酸、羊毛留烷、齐墩果酸或熊果酸；b)下式结构单位8.权利要求7的化合物，其中R1和&每一个独立地是氢、烷基Μ或取代烷基fc<8)。9.权利要求8的化合物，其中R1和&均是氢。10.权利要求8的组合物，其中R1和&均是甲基。11.权利要求7的化合物，其中R1和&均不是氢。12.权利要求7的化合物，其中所述有机化合物不是三萜系化合物13.权利要求7的化合物，其中所述天然产物不是乳香酸或甘草亭酸。14.权利要求7的化合物，其中所述天然产物不是三萜系化合物。15.权利要求7的化合物，其中X是-CN或-C( = 0) NHS ( = 0) 2CH3。16.权利要求7的化合物，其中X是-CN。17.权利要求7的化合物，其中X是氟烷基(。<8)。18.权利要求17的化合物，其中X是-CF3。19.权利要求15的化合物，其中所述结构单位进一步定义为20.权利要求19的化合物，其中所述天然产物的基本骨架具有2个环。21.权利要求20的化合物，其中所述环通过单个原子链彼此相连。22.权利要求21的化合物，其中单链的主链进一步包含至少一个碳-碳双键。23.权利要求22的化合物，其中天然产物是姜黄色素。H3C CH3Q24.权利要求23的化合物，通过下式进一步定义25.权利要求M的化合物，其中队和&均是甲基。26.权利要求M的化合物，通过下式进一步定义27.权利要求M的化合物，进一步选自28.权利要求22的化合物，其中天然产物是白藜芦醇。29.权利要求观的化合物，通过下式进一步定义30.权利要求四的化合物，其中队和&均是甲基。31.权利要求四的化合物，通过下式进一步定义32.权利要求19的化合物，其中所述天然产物的基本骨架具有3个环。33.权利要求32的化合物，其中所述天然产物是没食子儿茶酚。34.权利要求33的化合物，通过下式进一步定义本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，包含：　　ａ）具有２至８个五和／或六元环的有机化合物基本骨架，前提条件是基本骨架不是ａｒｇｅｎｔａｔｉｎ、桦木酸、羊毛甾烷、齐墩果酸、乳香酸、甘草亭酸、熊果酸或三环双烯酮的基本骨架；　　ｂ）下式结构单位：　　＊＊＊，　　其中：　　标记为１、２和３的碳原子是五或六元环的部分；　　Ｘ是氰基或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［ａ］，其中Ｒ↓［ａ］是：　　氢、羟基、卤素、氨基、羟基氨基、叠氮基或巯基；或　　烷基↓［（Ｃ≤１２）］、烯基↓［（Ｃ≤１２）］、炔基↓［（Ｃ≤１２）］、芳基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷基↓［（Ｃ≤１２）］、烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、烯氧基↓［（Ｃ≤１２）］、炔氧基↓［（Ｃ≤１２）］、芳氧基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳氧基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、酰氧基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、二烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、烷氧基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、烯基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、炔基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、芳基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基磺酰氨基↓［（Ｃ≤１２）］、酰胺基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基甲硅烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、或这些基团中任一种的取代形式；和　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］每一个独立地是：　　氢；或　　烷基↓［（Ｃ≤１２）］、烯基↓［（Ｃ≤１２）］、炔基↓［（Ｃ≤１２）］、芳基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷基↓［（Ｃ≤１２）］、酰基↓［（Ｃ≤１２）］、烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、芳氧基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳氧基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、酰氧基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、二烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、芳基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、酰胺基↓［（Ｃ≤１２）］、或这些基团中任一种的取代形式；或　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］结合在一起并且是烷二基↓［（Ｃ≤１２）］、烯二基↓［（Ｃ≤１２）］、烷二基↓［（Ｃ≤１２）］或烯二基↓［（Ｃ≤１２）］；和　　ｃ）０至８个化学基，连接至除碳原子１、２、３或４之外的基本骨架碳原子，其中每一化学基独立地是：　　羟基、卤素、氧、氨基、羟基氨基、硝基、亚胺基、氰基、叠氮基、巯基或硫；或　　烷基↓［（Ｃ≤１２）］、烯基↓［（Ｃ≤１２）］、炔基↓［（Ｃ≤１２）］、芳基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷基↓［（Ｃ≤１２）］、酰基↓［（Ｃ≤１２）］、亚烷基↓［（Ｃ≤１２）］、烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、烯氧基↓［（Ｃ≤１２）］、炔氧基↓［（Ｃ≤１２）］、芳氧基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳氧基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、酰氧基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、二烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、烷氧基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、烯基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、炔基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、芳基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷基氨基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基磺酰氨基↓［（Ｃ≤１２）］、酰胺基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基亚胺基↓［（Ｃ≤１２）］、烯基亚胺基↓［（Ｃ≤１２）］、炔基亚胺基↓［（Ｃ≤１２）］、芳基亚胺基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷基亚胺基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳基亚胺基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷基亚胺基↓［（Ｃ≤１２）］、酰基亚胺基↓［（Ｃ≤１２）］、烷硫基↓［（Ｃ≤１２）］、烯硫基↓［（Ｃ≤１２）］、炔硫基↓［（Ｃ≤１２）］、芳硫基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷硫基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳硫基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷硫基↓［（Ｃ≤１２）］、酰硫基↓［（Ｃ≤１２）］、硫代酰基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基磺酰基↓［（Ｃ≤１２）］、烯基磺酰基↓［（Ｃ≤１２）］、炔基磺酰基↓［（Ｃ≤１２）］、芳基磺酰基↓［（Ｃ≤１２）］、芳烷基磺酰基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳基磺酰基↓［（Ｃ≤１２）］、杂芳烷基磺酰基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基铵↓［（Ｃ≤１２）］、烷基锍↓［（Ｃ≤１２）］、烷基甲硅烷基↓［（Ｃ≤１２）］、烷基甲硅烷氧基↓［（Ｃ≤１２）］、或这些基团中任一种的取代形式；　　或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、缩醛、缩酮、前体药物或旋光异构体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·安德森，
申请(专利权)人：里亚塔医药公司，
类型：发明
国别省市：US