重组血小板源生长因子的水凝胶制剂制造技术

重组血小板源生长因子（ｒｈＰＤＧＦ－ＢＢ）的水凝胶制剂，它基本上含有：　　　　１）、药物成份重组血小板源生长因子（ｒｈＰＤＧＦ－ＢＢ）；　　　　２）、水凝胶基质；　　　　３）、一种稳定剂；　　　　４）、一种等渗剂；　　　　５）、一种ＰＨ调节剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物的水凝胶制剂，具体地，本专利技术涉及一种重组血小板源生长因子(rhPDGF-BB)的水凝胶制剂。
技术介绍
糖尿病是全球性高发疾病之一。1998年的统计数字显示，全球糖尿病患者约有1.43亿人。美国目前大约有1600万人患有糖尿病，中国糖尿病人更是高达4000多万，并且还以每年1‰的速度递增。据WHO专家估计，到2025年全球糖尿病患者将达3亿，其中75％的糖尿病人在印度、中国等发展中国家。糖尿病人的一个特殊问题是足部及下肢发生溃疡，简称糖尿病足(干性坏疽)。周边神经病变、肢端缺血和感染是三个主要的致病因素。其发病率随着患者年龄增加而增大，多发于40岁以上的患者中。糖尿病足很难治愈，目前临床主要有维持、预防感染和营养神经三种治疗方法，但都无法从根本上使组织再生，促进创面愈合。病人的溃疡长期不能愈合，甚至迟迟无皮肤生长的现象，并发感染，最终的结果是截肢。据统计，美国每年由各种类型糖尿病导致截肢的有5.6万人，单是住院治疗和截肢的总费用平均每人就需要4万美元，为此美国每年支出的医疗费用超过22亿美元，给家庭和社会带来极大负担。而血小板源生长因子可以促进创面组织再生，增加糖尿病足的治愈率，降低截肢的危险。血小板源生长因子(Platelet-Derived Growth Factor，以下简称PDGF)是一种通常储存于血小板α颗粒中的碱性蛋白质，由血小板、趋化到受损部位的巨噬细胞、受损血管附近的平滑肌细胞和受损部位的血管内皮细胞等多种细胞所分泌，具有促进中胚层源细胞分裂；刺激白细胞、平滑肌细胞、单核细胞和成纤维细胞的趋化作用；参与创伤修复过程中的炎症的反应，参与组织和细胞的分化与增殖过程；对正常和病理状态下的创伤修复有促进作用等。PDGF是由A、B两种单体构成的二聚体结构，其分子量为28-31KDa，可形成PDGF-AA，BB和AB三种异构体，在人类血小板来源中约85％-90％为AB型(分子量为22.5KDa，其中A链为13.3KDa，B链为12.2KDa)，约10％-15％为BB型。老年人的血小板也可含有多量的PDGF-BB，高达30％，而新鲜的血小板也可含有高达27％PDGF-AA。PDGF亚型的浓度是直接与创口愈合过程相关的。本专利技术涉及的重组血小板源生长因子为PDGF-BB型(以下简称为rhPDGF-BB)。大量研究表明，慢性伤口如糖尿病足部溃疡、压迫性溃疡的微环境中缺乏活性生长因子是造成它们难以愈合的主要原因。因此在这一领域中生长因子的潜在治疗作用开始受到人们的广泛关注。有关PDGF，EGF，TGF等生长因子的治疗作用迅速展开。实验表明PDGF是创伤愈合过程中较早出现的生长因子之一，在创面愈合的全过程中起重要作用，参与创口愈合的全过程。特别是针对慢性难愈性疾病如糖尿病溃疡，慢性静脉性溃疡，褥疮，放射性溃疡等效果显著。另外，血小板是进入创口的第一个细胞成分，通过释放生长因子促进平滑肌细胞胶原蛋白的合成来启动创口愈合过程。因此理论上说，PDGF应该对所有创面愈合均有促进作用，包括烧伤、烫伤、手术创口、皮外伤等急性创伤及对慢性静脉溃疡、褥疮、放射性溃疡等均有促进愈合作用。在各种疤痕的治疗方面，PDGF也显示了良好的效果，现在已经有一系列基于PDGF的用于治疗痤疮等留下的疤痕的修复用化妆品相继问世。到目前为止，PDGF是国外唯一一个在三期临床上证明有效并已作为药物上市的生长因子。1997年12月16日，美国食品及药品管理局批准Ortho-McNeil公司生产的REGRANEX药物上市，Regranex的有效活性成分是Becaplermin(0.01％)，即人重组血小板源生长因子(PDGF-BB)。Becaplermin由重组DNA技术在酵母菌中表达生产，原料Becaplermin由美国Chiron公司生产(U.S.LicenseNo.1106，Emeryville，CA 94608)；Regranex由Ortho-McNeilPharmaceutical公司推向市场(U.S.License No.1196，San German，Puerto Rico 00683)，用来治疗皮下深层、有充足血管供应的糖尿病足部溃疡。Regranex是一种羧甲基纤维素型软膏，为无色或淡粉色，1g含100ug Becaplermin，有2g，7.5g和15g的包装，限于外用。是目前唯一的一种PDGF剂型。在向中国知识产权局申请的专利中有一个申请号为96198773.1的专利申请含生长因子的凝胶制剂，其权利要求书的所要求保护的也是PDGF的凝胶制剂，其有效药物成分为血小板生成生长因子PDGF为PDGF-B的同二聚体，凝胶基质为纤维素聚合物，及可药用的带电荷化学物质，选自包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鱼精蛋白、丙氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、色氨酸、氨基胍、锌和镁的组合，其中组合物为粘度在室温下约1000-500,000cps范围内的水性凝胶。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种新的重组血小板源生长因子(rhPDGF-BB)的水凝胶制剂，它基本上含有1)、药物成份重组血小板源生长因子(rhPDGF-BB)；2)、水凝胶基质；3)、一种稳定剂；4)、一种等渗剂；5)、一种PH调节剂。本专利技术的目的之二是提供一种制备新的重组血小板源生长因子(rhPDGF-BB)的水凝胶制剂的方法。本专利技术提供的重组血小板源生长因子的水凝胶制剂，是根据rhPDGF-BB药物自身的特点即主要是用于治疗糖尿病患者溃疡伤口的外用药而制备的，其特点在于在润湿的环境下，有利于伤口的愈合，使伤口不会结痂；基质本身具有弹性和柔软性，同时外观呈透明状，有利于对伤口愈合情况的观察，且与皮肤创面有较好的接触性能；同时药物需要通过凝胶层进行释药，具有缓慢持续释放药物的作用，因此药效作用维持的时间长等等。本专利技术的技术方案之一为是提供一种新的重组血小板源生长因子(rhPDGF-BB)的水凝胶制剂，它基本上含有1)、药物成份重组血小板源生长因子(rhPDGF-BB)；2)、水凝胶基质；3)、一种稳定剂；4)、一种等渗剂；5)、一种PH调节剂。本专利技术的技术方案之二为提供一种制备新的重组血小板源生长因子(rhPDGF-BB)的水凝胶制剂的方法，包括如下步骤1)、取水凝胶基质适量，加注射用水，充分浸泡，使之溶涨完全。然后滴加适量的PH调节剂，使胶液的PH值达到5.0-9.0之间；加入一定量的等渗剂，搅拌至溶解，放于适宜的容器中，高压流通蒸汽灭菌30分钟(121℃，115Pa)，室温下充分冷却，制备得A液；2)、取一定量的稳定剂，加水溶解，置于2-8℃保存，制备得B液；3)、取rhPDGF-BB药液为C液；4)、取B液，使之通过0.22μm滤膜，在不断搅拌A液的条件下加入到A液中，温度控制在2-8℃，继续搅拌至均匀，加入C液，保持上述温度条件，至均匀。5)分装。具体地，因为本专利技术提供的制剂是用于伤口创面，因此为了保证用药的安全性、低刺激性和良好的顺应性，本专利技术研制的rhPDGF-BB水凝胶制剂应具有无菌、等渗、PH值与皮肤接近等特点。在上述原则的指导下，我们对基质的种类、稳定剂、防腐剂等赋形剂以及制备工艺进行了筛选，以确定产品的处方和制备工艺。本专利技术采用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：卓冰，
申请(专利权)人：北京金赛狮生物制药技术开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：