MGLUR5拮抗剂在制备治疗GERD的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及代谢型谷氨酸受体５拮抗剂在抑制瞬时食管下端括约肌松弛中的用途。本发明专利技术的另一方面涉及代谢型谷氨酸受体５拮抗剂中治疗胃、食管回流症以及治疗反胃和哮喘中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂在抑制瞬时食管下端括约肌松弛中的用途。本专利技术的另一方面涉及代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在治疗胃食管回流症和反胃中的用途。
技术介绍
代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白偶联受体，其涉及中枢神经系统(CNS)中的许多突触的调节和活性。已经鉴定出8种代谢型谷氨酸受体亚型，并且根据序列相似性将其细分成三个组。组I由mGluR1和mGluR5组成。这些受体激活磷脂酶C并且增加神经元的兴奋性。由mGluR2和mGluR3组成的组II以及由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8组成的组III能够抑制腺苷酸环化酶的活性和减少突触传递。有几种受体还以各种异型形式存在，通过备选的剪接而出现(Chen，C-Y et al.，Journal of Physiology(2002)，538.3，pp.773-786；Pin，J-P et aL，European Journal of Pharmacology(1999)，375，pp.277-294；Brduner-Osborne，H et al.Journalof Medicinal Chemistry(2000)，43，pp.2609-2645；Schoepp，D.D，Jane D.E.Monn J.A.Neuropharmacology(1999)，38，pp.1431-1476)。食管下端括约肌(LES)易于间歇性地松弛。结果，由于在这些时间暂时性地失去机械性屏障，使得胃中的液体可以进入食管，以下简称为″回流″现象。胃-食管回流症(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。目前的药物治疗的目的是减少胃酸分泌，或者目的是中和食管中的酸。回流后的主要机理被认为依赖于一种低渗性食管下端括约肌。但是，例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535已经表明大多数回流事件发生在瞬时的食管下端括约肌松弛(TLESRs)期间，即不是由于吞咽引起的松弛。也已经表明在GERD患者中，胃酸分泌通常是正常的。根据Blackshaw L.A.等人，在Neurogastroenterology &Motility，Madison，威斯康星，2001年11月14日的会议上提出，组II和组III的代谢型谷氨酸受体，即mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8可能与外周机械感觉神经末梢的选择性抑制调节有关。本专利技术的目的是找到一种新的抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)从而预防回流的方法。本专利技术的更具体的目的是找到一种新的改进的治疗胃-食管回流症(GERD)的方法，以及找到一种新的改进的治疗反胃的方法。专利技术概述现已令人惊讶地发现代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂可以用于抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)，并因此用于治疗胃-食管回流症(GERD)。因此，本专利技术涉及代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备用于抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的用途。本专利技术的另一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于预防回流的药物中的用途。本专利技术的另外一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗胃-食管回流症(GERD)的药物中的用途。由于抽出了反流的胃内容物，有效地预防反胃将是一种预防和治疗肺病的重要方法，并且用于控制发育停滞。由此，本专利技术的另一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗反胃的药物中的用途。本专利技术还有一个方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗或预防肺病的药物中的用途。本专利技术的另一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于控制发育停滞的药物中的用途。本专利技术的另外一个方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗或预防哮喘，例如与回流相关的哮喘的药物中的用途。本专利技术的另一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗或预防慢性喉炎的药物中的用途。本专利技术的另一方面是一种抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)的方法，其中给予需要这种抑制的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。本专利技术的另一方面是一种预防回流的方法，其中给予需要这种预防的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。本专利技术的另一方面是一种治疗胃-食管回流症(GERD)的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。本专利技术的另一方面是一种治疗反胃的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。本专利技术的另一方面是一种治疗或预防哮喘，例如与回流相关的哮喘的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。本专利技术的另一方面是一种治疗慢性喉炎的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。本专利技术的另一方面是一种治疗肺病的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。本专利技术的另一方面是一种控制发育停滞的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。对于本专利技术来说，术语″拮抗剂″应该被理解为包括完全的拮抗剂、反激动剂、非竞争性拮抗剂或竞争性拮抗剂以及部分拮抗剂，其中″部分拮抗剂″应该被理解为一种能够部分地，而不是全部地使代谢型谷氨酸受体5失活的化合物。用语″TLESR″，瞬时食管下端括约肌松弛，在此根据Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.601-610进行定义。用语″回流″被定义为由于在这些时间上暂时性地失去机械性屏障，胃中的液体能够进入食管。用语″GERD″，胃-食管回流症，根据van Heerwarden，M.A.，SmoutA.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux diseaseBailliere′s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774进行定义。因此根据本专利技术，对代谢型谷氨酸受体5具有拮抗亲和力的化合物的一个例子是化合物2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(通常缩写为MPEP)。MPEP是可从市场上买到的，例如从Tocris买到，或者可以根据公知的方法合成，例如根据K.Sonogashira等人在TetrahedronLett.(1975)，50，4467-4470中公开的方法合成。因此根据本专利技术，对代谢型谷氨酸受体5具有拮抗亲和力的化合物的另一个例子是化合物3-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-(甲氧基甲基)苄腈，具有结构式 因此根据本专利技术，对代谢型谷氨酸受体5具有拮抗亲和力的化合物的还有另一个例子是化合物3-氟-5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄腈，具有结构式 代谢型本文档来自技高网...

【技术保护点】
代谢型谷氨酸受体５拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于抑制瞬时食管下端括约肌松弛（ＴＬＥＳＲｓ）的药物中的用途。

【技术特征摘要】
SE 2002-6-20 0201943-81.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的用途。2.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗胃-食管回流症的药物中的用途。3.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于预防回流的药物中的用途。4.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗或预防反胃的药物中的用途。5.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗或预防哮喘的药物中的用途。6.根据权利要求5的用途，其中所述的哮喘是与回流相关的哮喘。7.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗或预防慢性喉炎的药物中的用途。8.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗或预防肺病的药物中的用途。9.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体的用途，用于制备用于管理发育停滞的药物。10.根据前面权利要求中任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶。11.根据权利要求10的用途，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶的盐酸盐。12.根据权利要求1-9中任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体拮抗体是3-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-(甲氧基甲基)苄腈。13.根据权利要求1-9中任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体拮抗体是3-氟-5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄腈。14.根据前面权利要求中任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂的日剂量为0.1-100mg/公斤所治疗患者的体重。15.一种抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)的方法，其中给予需要这种抑制的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：A勒曼恩，J马特森，TM茨多曼，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]