制备胺衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了一种方便并且具有工业优势的制备胺衍生物的方法，其中胺衍生物对淀粉状β蛋白质的分泌和累积具有抑制作用。在化合物（Ⅰ）中，在存在于同一分子中的酰胺键未被断开并且叔胺未被转化为季盐的情况下，醚键被选择性地断开，这样可以以高收率获得高质量的、对淀粉状β蛋白质分泌和累积具有抑制作用的胺衍生物（Ⅴ）。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本申请是申请日为2001年4月2日、申请号为01807644.0的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及一种方便，其中胺衍生物对淀粉状β蛋白质的分泌和积累有抑制作用，可用作药物制剂，本专利技术还涉及其有用的合成中间产物。
技术介绍
关于对淀粉状β蛋白质的分泌和积累有抑制作用的胺衍生物，以及制备该胺衍生物的方法，在JP-A 11-80098中描述了如下方法 其中W代表氢原子或保护基，Xa代表氧原子等，Y代表可通过氧原子或硫原子键接的、任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基(不包括亚甲基)，R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的低级烷基，也可以与其相邻氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表可进一步含有取代基的苯环，环B代表可进一步含有取代基的4-至8-元环，Ar代表任选被取代的组合环状状芳基或任选被取代的稠和芳基，Xb代表一个键等，L代表离去基团或羟基。在上述方法中，化合物(IVa)的酰胺部分被还原为化合物(Va)，然后醚键被断开成为化合物(IIa)。这是因为，当同一个分子中同时存在酰胺键和醚键时，通常难于选择性地断开醚键，因此酰胺键也会同时被断开。在上述方法中，已经发现在使化合物(IIa)进行烷基化反应形成化合物(Ia)的步骤中，叔胺也被烷基化形成季胺盐，从而使所希望的胺衍生物的收率降低。因此需要开发一种方便的并且具有工业优势的方法，来生产对淀粉状β蛋白质的分泌和积累有抑制作用的胺的衍生物。附图简要描述附图说明图1为实施例1所得到晶体的粉状X-射线晶体衍射图。专利技术概述作为进一步研究的结果，本专利技术人发现了具有如下通式的化合物 其中R代表任选被取代的烃基，R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，Y代表任选被取代的可以含有氧原子或硫原子的二价C1-6脂肪族烃基，该化合物或其盐在其醚键处被选择性断开后，产生一种通式如下的化合物 其中的符号与上面所定义的含义相同，然后该产物与具有如下通式的化合物进行反应X-L (III)其中X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，L代表离去基团或羟基，反应所产生的化合物具有如下通式 其中的符号与上面所定义的含义相同，然后对该产物进行还原反应，就可以得到所希望的具有如下通式的化合物或其盐 其中的符号与上面所定义的含义相同，并且该产物或其盐的收率高，质量也高，且不会将叔胺转化为季胺盐，在此发现的基础上，本专利技术得以完成。即本专利技术提供了(1)一种制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，其中包括选择性断开具有如下通式的化合物或其盐的醚键 其中R代表任选被取代的烃基，其它符号与上面所定义的含义相同；(2)按照上述(1)的方法，其中醚键在酸和硫醇或硫醚存在下被选择性断开的；(3)按照上述(2)的方法，其中酸为路易斯酸；(4)按照上述(2)的方法，其中酸为磺酸；(5)按照上述(1)的方法，其中醚键在甲磺酸和甲硫氨酸存在下被选择性断开的；(6)按照上述(1)的方法，其中R为任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C7-19芳烷基；(7)按照上述(1)的方法，其中(+)-N，N-二甲基-(6-甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺的醚键被选择性地断开，从而产生(+)-N，N-二甲基-(6-羟基-2-四氢化萘)乙酰胺； (8)制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，其中包括选择性断开具有如下通式的化合物或其盐的醚键 其中R代表任选被取代的烃基，其它符号与上面所定义的含义相同，从而制备具有如下通式的化合物或其盐 其中的符号与上面所定义的含义相同，然后使其与具有如下通式的化合物进行反应X-L其中X与上面所定义的含义相同，L代表离去基团或羟基，产生具有如下的通式的化合物或其盐 其中的符号与上面所定义的含义相同，然后对其进行还原反应；(9)按照上述(8)的方法，其中X为任选被取代的集合环状芳基或任选被取代的稠和芳基；(10)按照上述(8)的方法，包括选择性断开(+)-N，N-二甲基-(6-甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺的醚键，从而生成(+)-N，N-二甲基-(6-羟基-2-四氢化萘)乙酰胺，然后与4-氯甲基联苯反应生成(+)-N，N-二甲基-(6-(4-联苯基)甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺，再然后使之进行还原反应，得到(R)-(+)-6-(4-联苯基)甲氧基-2-四氢化萘盐酸盐的单水合物；(11)具有如下通式的化合物或其盐 其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基；(12)按照上述(11)的化合物，为(+)-N，N-二甲基-(6-羟基-2-四氢化萘)乙酰胺；(13)具有如下通式的化合物或其盐 其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团；(14)按照上述(13)的化合物，为(+)-N，N-二甲基-(6-(4-联苯基)甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺；(15)生产具有如下通式的化合物或其盐的方法 其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，该方法包括使具有如下通式的化合物或其盐 其中的符号与上面所定义的含义相同与具有如下通式的化合物进行反应X-L其中X与上面所定义的含义相同，L代表离去基团或羟基；(16)生产具有如下通式的化合物或其盐的方法 其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，该方法包括使具有如下通式的化合物或其盐 其中的符号与上面所定义的含义相同，与具有如下通式的化合物进行反应X-L其中X与上面所定义的含义相同，L代表离去基团或羟基，产生具有如下通式的化合物或其盐 其中的符号与上面所定义的含义相同，然后使之进行还原反应；(17)(R)-(+)-6-(4-联苯基)甲氧基-2-四氢化萘盐酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ｒ）－（＋）－６－（４－联苯基）甲氧基－２－［２－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨基）乙基］四氢化萘盐酸盐的单水合物，对其进行粉状Ｘ－射线晶体衍射，其衍射图的特征峰区间（ｄ值）为约２３．１、约５．１７、约４．７２、约４．５６、约４．３８、约４．１０、约３．９３、约３．７４、约３．１６以及约３．０９埃。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山下诚，加藤金芳，多和田纮之，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]