药物制剂制造技术

可藉由一种可口内分散的药物剂型来实现去氨加压素的良好生物利用度。较佳的剂型包含去氨加压素及一种开放式基质网状系统，所述基质是一种惰性的水溶性或水可分散性载体材料。依此方式配制的去氨加压素可供用于延缓排尿、治疗或预防尿失禁、原发性夜遗尿（ＰＮＥ）及夜尿、及中枢性尿崩症（ｃｅｎｔｒａｌ　　ｄｉａｂｅｔｅｓ　　ｉｎｓｉｐｉｄｕｓ）。除去氨加压素之外的其他肽也可依此方式来配成制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂、其制备方法及其用于治疗及预防哺乳动物特别是人类疾病的用途。
技术介绍
去氨加压素(desmopressin)(1-去氨基-8-D-精氨酸，血管加压素，DDAVP)是一种具有高度抑制排尿活性的血管加压素类似物。市售的有呈片剂和喷鼻剂型的其乙酸盐，且通常被处方用于延缓排尿、尿失禁、原发性夜遗尿(PNE)及夜尿、及包括中枢性尿崩症(Central Diabetes Insipidus)在内的其他病症。虽然现有的去氨加压素制剂已可达到患者的需求，但仍需要改善。患者通常会选择片剂是因为其易于服用、辨识及对正确服药不会有不确定性。然而，片剂通常需要以水或其他饮料送服，这对于去氨加压素治疗必须限制流体摄取而言是一个问题，对于完全没有摄取水的患者而言则更是如此。再者，当以片剂形式摄取时，去氨加压素的生物利用度约相当于静脉注射的0.1％，显然有待改善。鼻内给药可获得较高的生物利用度，但患者接受度较低。而且，鼻内给药可能会对纤毛有不良影响，致使病毒与细菌较易进入粘膜。先前已提出去氨加压素的舌下制剂。Grossman et al.，Br.Med.J.1215(1980年5月17日)报告了以舌下锭的形式给予去氨加压素，但未说明该锭剂的组成。同年，Laczi et al.，Int.J.Clin.Pharm.Ther.Tox.18(12)63-68(1980)报导含30μg去氨加压素的200mg舌下锭，该糖锭含有蔗糖、马铃薯淀粉、硬脂精、乙醇(经精馏)、白明胶、蒸馏水及可可粉。然而，在WO-A-8502119中述及“所谓的舌下片剂也不可取，因其需要较长的溶解时间，且依赖于病人的唾液分泌”。Fjellesstad-Paulsen et al.，Clin.Endocrinol.38 177-82(1993)将去氨加压素的液态鼻内喷雾剂用于舌下给药，这避免了舌下锭的前述问题。然而，该作者称，舌下给予该液体后，血液中未测得去氨加压素。本专利技术发现，去氨加压素可以一种固体口内分散剂型来给药，比之传统去氨加压素片剂，所述剂型具有更高的生物利用度。
技术实现思路
本
技术实现思路
之一提供了一种去氨加压素的口内分散药物剂型。本专利技术的去氨加压素可以呈游离碱或一种药学上或兽医学上认可的盐，或呈其他药学或兽医学认可的形式。特别优选的是其乙酸盐。该制剂通常是固体。它在口腔中可迅速分散，例如在10秒之内，更好的是5秒内，2秒内，甚至1秒内。这样的制剂被称为“可口内分散的”。本专利技术制剂包含适合的药学上或兽医学上认可的载体。去氨加压素的每日剂量(据其游离碱计算)一般是每一剂0.5或1μg至1mg。优选每剂2μg至800μg，每剂10μg至600μg更好。本专利技术还特地考虑了相对较低的剂量例如0.5μg至75μg，较佳的是0.5或1μg至50μg。以每日一剂给药，例如用于原发性夜遗尿(PNE)及夜尿时那样，以上就是每一剂的剂量。当每日给药二个以上剂次时，例如用于中枢性尿崩症时那样，每一剂中活性化合物的含量应酌减。制剂中还可包含肽类或非肽类的其他活性成份。本专利技术药物剂型适用于活性成份的口腔给药。所述活性成份可以经由舌下粘膜及/或口腔其他部分(诸如经由口颊及/或牙龈粘膜)和/或经由消化道而分散至全身。已知有多种制剂适合递送其他活性成份使之经口腔吸收。这种制剂亦可用于本专利技术。其中包括口颊内分散的固体制剂，所述制剂包含活性成份，包含乳糖及/或甘露醇的糖，及按固体组份计0.12至1.2w/w％的琼脂，其密度为400mg/ml至1,000mg/mg，且其具有足够的强度，即自一泡状包装(blister pack)中取出时不致崩散。这种制剂及其制造记载于美国专利案US-A-5466464。在这样的实施方式中，所述糖在制剂中的用量，按固体组份总重量计，至少50w/w％，较佳的是80w/w％或更高，更佳是90w/w％或更高，具体取决于所用活性成份的质与量。虽然琼脂的类型没有特别限定，但优选载列于日本药典中的那些，其中包括例如琼脂粉末PS-7及PS-8(制造商Ina Shokuhin)。按固体组份总重量计，琼脂的用量可以是0.12至1.2w/w％，较佳的是0.2至0.4w/w％。为了制备上述本专利技术制剂，将包含乳糖及/或甘露醇的糖悬浮于琼脂水溶液中，然后填充于一模具中，凝固成凝胶状，然后干燥。所述琼脂水溶液的浓度是0.3至2.0％，以0.3至0.8％为佳。所述琼脂水溶液的用量为按固体组份总重量计，0.12至1.2w/w％的琼脂，较好的是40至60w/w％的琼脂溶液。适用于传递活性成分从而经口腔吸收的其他已知制剂可参见美国专利US-A-6024981和US-A-6221392。它们是适合于直接口服的硬、压缩、快速溶解剂型，包含活性成份和包含非直接压缩填料和润滑剂的基质(matrix)，所述剂型可在患者口中迅速溶解，从而释放出活性成份，而且，依照美国药典(U.S.P.)测定，其易碎度不超过约2％，所述剂型可以但非必需具有至少约15牛顿(N)的硬度，以15-50N为佳。这些剂型的详细内容及特性以及如何制备可进一步参见美国专利US-A-6024981和US-A-6221392。较佳地的，根据这种实施方式的本专利技术剂型在患者口中约在90秒或更短(较佳是60秒或更短，且最佳是45秒或更短)的时间内溶解。而且，通常较好的是，所述剂型包含至少一种颗粒。所述颗粒是活性成份和保护性材料。所述颗粒包括速释颗粒和/或缓释颗粒。本专利技术这种实施方式所述的一种特佳制剂中包含一种可直接口服的硬、压缩、快速溶解片剂。该片剂包含由活性成份和保护性材料制成的颗粒。按片剂重量计，这些颗粒的含量约为0.01-75％。该片剂还包含一种由非直接压缩填料、毛细吸湿剂(wicking agent)和疏水性润滑剂构成的基质。按基质材料总重计，该基质包含至少约60％的水速溶性成分。该片剂的硬度，依照美国药典(U.S.P.)测定，约15-50N，依U.S.P.测定，易碎度低于2％，且可在少于约60秒的时间内在患者口中迅速溶解并释放出所述颗粒，且该制剂能够被散装贮存。本专利技术基质中的填料可采用一种被认为是非直接压缩糖的精细糖粉。这种材料在口中一经唾液沾湿可在数秒内溶解，这部分是由于其化学组份，部分是由于其颗粒微细。这不仅意味着可提高剂型的溶解速度，而且意味着当患者将所述可溶剂型含于口中时不会产生令人不快的“沙砾”。相反地，相同的糖如果是直接压缩的，则常被颗粒化并通过处理使其更大、更易压缩。虽然这些糖是水溶性的，但它们可能溶解地还不够快。因此，当它们尚未完全溶解时会产出“沙砾”。溶解于口中的时间可通过观测该片剂于37℃水中的溶解时间来测定。将片剂浸泡入水中，不加强制搅动或仅发生最轻微的搅动。所述溶解时间是目测的自浸入直至该片剂中水速溶性成份基本上完全溶解所需的时间。本专利技术的优选填料是如前所述的非直接压缩糖及糖醇。这种糖及糖醇包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖及蔗糖。当然，例如葡萄糖，其存在形式既可以是直接压缩糖，即提高了压缩性的糖，也可以是非直接压缩糖。一般而言，所述制剂的其余部分可以全部是基质。这样，填料的百分比可以达到100％。然而，本专利技术中非直接压缩填料的含量一般约为25-95％，以约50-95％为佳，约6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备乙酸去氨加压素的可口内分散固体药物剂型的方法，该剂型在口腔内的分解时间在１０秒之内，所述方法包括：自包含乙酸去氨加压素及载体材料溶于溶剂所成溶液的组合物中升华溶剂，所述组合物在模具中呈固态。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LAR尼尔生，汉斯林德奈，乔根卫登多夫詹森，
申请(专利权)人：凡林有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]