k受体的阿片样肽制造技术

本发明专利技术提供了一类对κ阿片样物质受体（ＫＯＲ）具有高选择性，具有持久的外周作用，而且基本上不进入脑内的肽，它具有４个Ｄ型氨基酸残基构成的序列，其Ｃ末端是单取代或二取代的酰胺。代表性化合物与ＫＯＲ的亲和力是与μ阿片样物质受体（ＭＯＲ）亲和力的至少１０００倍，ＥＤ＃－［５０］不超过０．５ｍｇ／ｋｇ，它们包括：Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－ＮＨＥｔ，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－吗啉基，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－ＮＨ－４－吡啶甲基，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－ＮＨＰｒ，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－硫代吗啉基，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－ＮＥｔ２，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－ＮＨＭｅ，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－吗啉基，Ｈ－Ｄ－４Ｆｐａ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－ＮＨ－４－吡啶甲基，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－ＮＨ－环丙基，Ｈ－Ｄ－Ａｌａ（２Ｔｈｉ）－Ｄ－３，４Ｃｐａ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ａｒｇ－吗啉基，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ｇｍｆ－吗啉基，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｏｒｎ－ＮＨ（Ａｅｂ），Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－吗啉基，Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－哌嗪基，和Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｎｌｅ－Ｄ－Ａｒｇ－ＮＨ（Ｈｏｈ）。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及合成的阿片样肽，具体涉及作为高选择性κ受体活化剂的阿片样肽，更具体地说涉及如下活化剂，它(a)不会穿透到脑内，并且(b)具有长期的体内抗伤害感受活性。
技术介绍
κ阿片样物质受体(KOR)存在于脑，脊索，中枢和外周神经末梢，(躯体和内脏)一级感觉传入神经细胞体，以及免疫细胞。激活KOR的分子一般称之为κ活化剂。已知，激活脑内KOR会产生镇痛作用。基于这一发现，人们试图开发脑透过性非肽类κ活化剂，用作新的镇痛剂以避免作用于μ阿片样物质受体(MOR)的吗啡类似物的副作用(便秘，呼吸抑制，依赖性和成瘾性)。已经在动物和人体内确认这类化合物具有镇痛活性而没有“μ阿片样物质”的副作用。然而，全身性κ活化剂的开发却中断了，因为它们被显示也具有一定的副作用，例如多尿、嗜睡和烦躁，这些都是由脑内κ受体介导的。除脊柱上的KOR之外，外周和脊索内的KOR也会产生镇痛作用。然而，外周和脊索内的KOR与全身性κ活化剂的任何副作用都不相关。所以，只要能够产生不进入脑内的κ受体阿片样活化剂(通过外周给予或脊髓给予)，就能够获得安全的新镇痛剂。在小肠和结肠中度局部炎症所致痛觉过敏模型中，κ活化剂都具有外周抗伤害感受作用，而应激性肠综合征(IBS)，包括局部内脏超敏反应(可能与炎症相关)引起的剧烈内脏疼痛，也是外周κ活化剂的作用靶。除胃肠道之外，表现出涉及一级感觉传入神经活化和/或致敏(即局部炎症)的病理情况的其他内脏也被认为是所述κ受体的阿片样物质适宜的作用靶。κ活化剂还通过抑制一级传入神经释放物质P抑制躯体组织内的神经性炎症，而且还知道它对免疫系统具有作用，主要的对免疫细胞的抑制作用。特别需要的是如下肽不进入脑内，与对MOR相比具有很高的KOR亲和性，具有很强的效力和效果，在体内具有长期的持续作用。美国专利5，610，271公开了含有4个D型异构氨基酸残基的四肽，它们结合KOR，但这些肽并不具备所有上述优良特性。专利技术概述本专利技术揭示了一类肽，它们对KOR具有高度的选择性，具有长期的体内活性，没有任何明显的脑透过作用。这些肽含有一段4个D型异构氨基酸序列，其C末端是单取代或双取代的酰胺。所述化合物的通式为H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-取代酰胺其中，Xaa1是(A)D-Phe，(CαMe)D-Phe，D-Tyr，D-Tic或D-Ala(环戊基或噻吩基)，A是H，NO2，F，Cl或CH3；Xaa2是(A’)D-Phe，D-1Nal，D-2Nal，D-Tyr或D-Trp，A’是A或3，4Cl2；Xaa3是D-Nle，(B)D-Leu，D-Hle，D-Met，D-Val，D-Phe或D-Ala(环戊基)，B是H或CαMe；Xaa4是D-Arg，D-Har，D-nArg，D-Lys，D-Ily，D-Arg(Et2)，D-Har(Et2)，D-Amf，D-Gmf，D-Dbu，D-Orn或D-Ior。优选的酰胺包括乙酰胺，酰吗啉，硫代酰吗啉，4-吡啶甲基酰胺，哌嗪(piperazide)，丙酰胺，环丙酰胺，二乙基酰胺和取代苯甲酰胺。具体地说，本专利技术提供了合成的阿片样肽酰胺或其药学上认可的盐，它们与κ阿片样物质受体的亲和力至少是与μ阿片样物质受体亲和力的1，000倍，并且在体内给予后具有长期作用，所述肽的通式为H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q其中，Xaa1是(A)D-Phe，(CαMe)D-Phe，D-Tyr，D-Tic或D-Ala(环戊基或噻吩基)，A是H，NO2，F，Cl或CH3；Xaa2是(A’)D-Phe，D-1Nal，D-2Nal，D-Tyr或D-Trp，A’是A或3，4Cl2；Xaa3是D-Nle，(B)D-Leu，D-Hle，D-Met，D-Val，D-Phe或D-Ala(环戊基)，B是H或CαMe；Xaa4是D-Arg，D-Har，D-nArg，D-Lys，D-Ily，D-Arg(Et2)，D-Har(Et2)，D-Amf，D-Gmf，D-Dbu，D-Orn或D-Ior。Q是NR1R2，吗啉基，硫代吗啉基，(C)哌啶基，哌嗪基，4-单取代或4，4-双取代哌嗪基或ε-赖氨酰基，R1是低级烷基，取代低级烷基，苄基，取代苄基，氨基环己基，2-噻唑基，2-吡啶甲基，3-吡啶甲基，4-吡啶甲基，ω-(酰氨基)-聚亚甲基或聚(氧亚乙基)，R2是H或低级烷基；C是H，4-羟基或4-氧基。另一方面，本专利技术包括上述化合物在治疗内脏疼痛之类，尿意频数之类或IBD或自身免疫病人患者，或类似非人哺乳动物中的用途。优选实施例的简要描述有关肽的命名参见Schroder ＆ Lubke，The Peptides，Academic Press，1965，其中，根据常规表示方法，N末端在左边，C末端在右边。如果某氨基酸残基具有异构体，若非另作说明，则本专利技术中的氨基酸代表其L异构型。如上所述，本专利技术提供不仅具有强KOR亲和力而且具有长期体内生物活性的KOR选择性肽。所述κ选择性阿片样肽与KOR的结合亲和力是与MOR的至少1，000倍，许多化合物则高出至少10，000倍，有些高出20，000倍或以上。然而，对许多适应症来说，除上述高选择性之外，κ活化剂还应该没有明显的脑透过性，而且具有长期体内抗伤害感受活性。所以，除上述选择性之外，优选化合物没有明显的脑透过性，同时保持至少1小时的基本活性，较好的化合物可保持至少2小时的显著活性，更好的化合物则表现出上述显著活性至少3小时以上。以下缩写用于全文，意义一致。D-Nle表示D-正亮氨酸，D-Hle表示D-高亮氨酸。D-Har表示D-高精氨酸，D-nArg表示D-正精氨酸，它比D-Arg短一个碳原子。D-Nal表示丙氨酸的D异构体，在β碳上被萘基取代。较好的是使用D-2Nal，即萘连接在环结构的2位上；然而，也可以使用D-1Nal。D-Cpa和D-Fpa分别表示氯-D-Phe和氟-D-Phe，优选D-4Cpa，D-2Fpa，D-3Fpa和D-4Fpa。D-Npa表示硝基-D-Phe，D-Mpa表示甲基-D-Phe。D-3，4Cpa表示3，4-二氯-D-Phe。D-Acp表示D-Ala(环戊基)。D-Orn表示D-鸟氨酸，D-Dbu表示α，γ-二氨基丁酸。CML表示Cα甲基Leu，CMP表示CαMePhe。D-4Amf表示D-4(NH2CH2)Phe，D-Gmf表示D-Amf(脒基)，即4位被CH2NHC(NH)NH2取代的的D-Phe。D-Tic表示D-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸。Ala(Thi)中，Thi表示噻吩基，它最好连接在丙氨酸的2位，虽然3-噻吩基也可以。Ily和Ior分别表示异丙基Lys和异丙基Orn，它们的侧链氨基被异丙基烷基化。低级烷基表示C1至C6，包括环烷基，优选C1至C4，包括环丙基和环丁基。Me，Et，Pr，Ipr，Bu，Pn和Bzl表示甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基和苄基。Cyp表示环丙基，Cyb表示环丁基。虽然最好是连接在烷基链的末端，但也可以连接在链的其他位置，例如3-戊基也可以称为乙基丙基。Ahx表示6-氨基-己基，即(CH2)6-NH2。4Acx表示4-氨基环己基，hEt表示羟乙基，即-CH2-CH2OH。取代苄基包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成阿片样肽酰胺或其药学上认可的盐，它与κ阿片样物质受体的亲和力是与μ阿片样物质受体亲和力的至少１，０００倍，并在体内给予后具有持久的作用，所述肽的通式为： Ｈ－Ｘａａ↓［１］－Ｘａａ↓［２］－Ｘａａ↓［３］－Ｘａａ↓［４］－Ｑ 其中，Ｘａａ↓［１］是（Ａ）Ｄ－Ｐｈｅ，（Ｃ↓［α］Ｍｅ）Ｄ－Ｐｈｅ，Ｄ－Ｔｙｒ，Ｄ－Ｔｉｃ或Ｄ－Ａｌａ（环戊基或噻吩基），Ａ是Ｈ，ＮＯ↓［２］，Ｆ，Ｃｌ或ＣＨ↓［３］；Ｘａａ↓［２］是（Ａ’）Ｄ－Ｐｈｅ，Ｄ－１Ｎａｌ，Ｄ－２Ｎａｌ，Ｄ－Ｔｙｒ或Ｄ－Ｔｒｐ，Ａ’是Ａ或３，４Ｃｌ↓［２］；Ｘａａ↓［３］是Ｄ－Ｎｌｅ，（Ｂ）Ｄ－Ｌｅｕ，Ｄ－Ｈｌｅ，Ｄ－Ｍｅｔ，Ｄ－Ｖａｌ，Ｄ－Ｐｈｅ或Ｄ－Ａｌａ（环戊基），Ｂ是Ｈ或Ｃ↓［α］Ｍｅ；Ｘａａ↓［４］是Ｄ－Ａｒｇ，Ｄ－Ｈａｒ，Ｄ－ｎＡｒｇ，Ｄ－Ｌｙｓ，Ｄ－Ｉｌｙ，Ｄ－Ａｒｇ（Ｅｔ↓［２］），Ｄ－Ｈａｒ（Ｅｔ↓［２］），Ｄ－Ａｍｆ，Ｄ－Ｇｍｆ，Ｄ－Ｄｂｕ，Ｄ－Ｏｒｎ或Ｄ－Ｉｏｒ；Ｑ是ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，吗啉基，硫代吗啉基，（Ｃ）哌啶基，哌嗪基，４－单取代或４，４－双取代哌嗪基或ε－赖氨酰基，Ｒ↓［１］是低级烷基，取代低级烷基，苄基，取代苄基，氨基环己基，２－噻唑基，２－吡啶甲基，３－吡啶甲基，４－吡啶甲基，ω－（酰氨基）－聚亚甲基或聚（氧亚乙基），Ｒ↓［２］是Ｈ或低级烷基；Ｃ是Ｈ，４－羟基或４－氧基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL朱尼英，PJM里弗，CD施泰英阿特，JS迪亚斯，JA特罗内尔，TW范德阿，
申请(专利权)人：凡林有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]