三环δ阿片样物质调节剂制造技术

本发明专利技术涉及δ阿片样物质受体调节剂。更具体地说，本发明专利技术涉及三环δ－阿片样物质调节剂。还涉及药用和兽用组合物以及用本发明专利技术化合物治疗轻度至重度疼痛和各种疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2003年6月27日申请的美国临时专利申请60/483,389的优先权，其通过整体引用结合到本文中。关于联邦赞助性研究与开发的声明以下介绍的本专利技术研究与开发不属于联邦赞助。
技术介绍
术语“阿片样物质”通常是指具有吗啡样作用的所有天然的和合成的药物。以前，术语“鸦片剂”是指从鸦片提取的药物(例如吗啡、可待因)以及吗啡的许多半合成同源物。在分离出具有吗啡样作用的肽化合物后，引入术语阿片样物质，统指所有具有吗啡样作用的药物。阿片样物质包括具有吗啡样活性的各种肽(例如内啡肽、脑啡肽和强啡肽)。然而，一些文献继续使用普通意义上的术语“鸦片剂”，这时的鸦片剂和阿片样物质可以互换。另外，术语阿片样物质也指吗啡样麻醉药物的拮抗剂，以及还用来表征与这类药物结合的受体或者结合位点。阿片样物质通常用作止痛剂，但它们还具有许多其它药理学作用。吗啡和相关的阿片样物质主要对中枢神经系统和消化系统起作用。这些作用是多种多样的，包括痛觉缺失、嗜睡、心情改变、呼吸抑制、头晕、精神模糊、烦躁不安、瘙痒、胆道压增高、胃肠动力降低、恶心、呕吐以及内分泌系统和自主神经系统变化。阿片样物质产生的痛觉缺失的一个明显的特征是没有失去意识。当对疼痛患者给予治疗剂量的吗啡时，他们的反应是疼痛减弱、不适降低或者疼痛完全消失。除减轻痛苦外，一些患者感觉精神愉快。然而，当对无痛个体给予疼痛缓减剂量的吗啡时，感觉却并非总是愉快的；常见的是恶心，还可能呕吐。接着产生倦睡、精神不能集中、难于思考、情感淡漠、身体活动减少、视觉灵敏度降低以及嗜睡。两种不同类型的阿片样分子可结合阿片样物质受体阿片样肽(例如脑啡肽、强啡肽和内啡肽)和生物碱鸦片剂(例如吗啡、唉托啡、二丙诺啡和纳洛酮)。在最初证实鸦片剂结合位点以后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)1791011-1014)，阿片样肽类似物和生物碱鸦片剂的不同药理学和生理学作用均用于描述多种阿片样物质受体。相应地，已经描述了3种在解剖学和药理学上截然不同的阿片样物质受体类型δ、κ和μ。此外，人们认为每种类型都有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)541095-1101；Lord，J.A.，et al.，Nature(1977)267495-499)。这3种阿片样物质受体类型似乎在细胞水平上具有相同的功能性机制。例如，阿片样物质受体能抑制腺苷酸环化酶，并通过活化钾通道及抑制Ca2+通道从而抑制神经传递素的释放(Evans，C.J.，InBiological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.，Oxford University Press(即将出版)；North，A.R.，et al.，Proc NatlAcad Sci USA(1990)877025-29；Gross，R.A.，et al.，Proc Natl AcadSci USA(1990)877025-29；Sharma，S.K.，et al.，Proc Natl Acad SciUSA(1975)723092-96)。尽管功能机制相同，但受体选择性药物的功效表现却很不相同(Gilbert，P.E.& Martin，W.R.，J Pharmacol ExpTher(1976)19866-82)。这样的差异可部分归因于不同受体的解剖学部位。在哺乳动物CNS中，相对于μ或κ受体来说，δ受体的分布更不连续，它在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层具有高浓度(Mansour，A.，et al.，Trends in Neurosci(1988)11308-14)。大鼠小脑明显缺乏阿片样物质受体，包括δ阿片样物质受体。D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei在世界专利WO/28275(1998)中公开了阿片止痛剂二芳基亚甲基哌啶，但没有公开或暗示本专利技术化合物。L.Hermann，C.Ullmer，E.Bellott等在US专利0166672(2003)、世界专利WO/035646(2003)和EP 1321169(2003)中公开了5-HT2B受体拮抗剂4-(硫代-或硒代呫吨-9-亚基)-哌啶或吖啶，但没有公开本专利技术化合物。C.Kaiser等，在J.Med.Chem.1974，17卷，57-61页中公开了噻吨、呫吨、二苯并氧杂庚英和9，10-二氢化吖啶的部分亚哌啶基衍生物，它们是精神抑制药。然而作者没有公开或暗示本专利技术化合物的结构或活性。英国专利GB 1128734(1966)公开了6，11-二氢二苯并氧杂庚英衍生物，它们是抗胆碱能药、抗惊厥药、肌肉松驰剂、镇静剂、利尿剂和/或循环活性剂。然而这些药物在结构上和药理学上都与本专利技术化合物明显不同。仍然需要新型δ-阿片样物质受体调节剂作为止痛剂。还需要δ-阿片样物质受体选择性激动剂作为具有较少副作用的止痛剂。也需要δ-阿片样物质受体拮抗剂作为具有较少副作用的免疫抑制剂、抗炎药物、治疗神经病和精神病的药物、治疗药物及酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药以及治疗呼吸道疾病的药物。专利技术概述本专利技术涉及以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐 结构式(I)其中R1和R2为独立选自氢和C1-8烷烃基的取代基；R3选自氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷链基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基、硫脲基和氟代烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基可一起形成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R4为1-3个独立选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下结构式（Ⅰ）化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：＊＊＊结构式（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为独立选自氢和Ｃ↓［１－８］烷烃基的取代基；Ｒ↓［３］选自氢 、Ｃ↓［１－８］烷烃基、卤基↓［１－３］（Ｃ↓［１－８］）烷烃基、Ｃ↓［２－８］烯基、Ｃ↓［２－８］炔基、Ｃ↓［３－８］环烷烃基、环烷烃基（Ｃ↓［１－８］）烷烃基、Ｃ↓［１－８］烷烃基氧基（Ｃ↓［１－８］）烷烃基、Ｃ↓［１－８］烷烃基硫基（Ｃ↓［１－８］）烷烃基、羟基Ｃ↓［１－８］烷烃基、Ｃ↓［１－８］烷烃基氧基羰基、卤基↓［１－３］（Ｃ↓［１－８］）烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亚氨基（Ｃ↓［１－８］）烷烃基、苯基（Ｃ↓［１－８］）烷烃基、苯基（Ｃ↓［１－８］）烯基、苯基（Ｃ↓［１－８］）炔基、萘基（Ｃ↓［１－８］）烷烃基和杂芳基（Ｃ↓［１－８］）烷烃基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被１－３个独立选自以下的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷烃基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷烃基氧基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷烃基氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷烃基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷烃基羰基、Ｃ↓［１－６］烷烃基羰基氧基、Ｃ↓［１－６］烷烃基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷烃基硫基、Ｃ↓［１－６］烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基、硫脲基和氟代烷烃基氧基；或者当苯基和杂芳基任选被２个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这２个取代基一起构成１个稠合部分；其中所述稠合部分选自－（ＣＨ↓［２］）↓［３－５］－和－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］Ｏ－；Ｒ↓［４］为１－３个独立选自以下的取代基：氢、 Ｃ↓［１－６］烷烃基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷烃基氧基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷烃基氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷烃基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷烃基羰基、Ｃ↓［１－６］烷烃基羰基氧基、Ｃ↓［１－６］烷烃基氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷烃基氨基羰基、二（Ｃ↓［１－６］烷烃基）氨基羰基、Ｃ↓［１－６］烷烃基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷烃基硫基、Ｃ↓［１－６］烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、Ｃ↓［６－１０］芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR卡森，E科德，CM拉茨勒，A沃尔克斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]