提供了具有更长效的ＧｎＲＨ拮抗剂特性的肽。这些拮抗剂可用于调节生育力和治疗类固醇依赖性肿瘤以及其他短期和长期的治疗病症。这些拮抗剂在５－位或５－位和６－位上具有氨基苯丙氨酸衍生基团或等价基团。该衍生物还可被修饰而含有氨基甲酰基或杂环（包括侧链上的脲基）。特别有效的、在注射后９６小时仍很明显抑制ＬＨ分泌的十肽具有下式：Ａｃ－Ｄ－２Ｎａｌ－Ｄ－４Ｃｐａ－Ｄ－３Ｐａｌ－Ｓｅｒ－４Ａｐｈ（Ｌ－氢乳清酰）－Ｄ－４Ａｐｈ（乙酰基）－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ（异丙基）－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ↓［２］和Ａｃ－Ｄ－２Ｎａｌ－Ｄ－４Ｃｐａ－Ｄ－３Ｐａｌ－Ｓｅｒ－４Ａｐｈ（Ｌ－氢乳清酰）－Ｄ－４Ａｍｆ（Ｑ↓［２］）－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ（异丙基）－Ｐｒｏ－Ｘａａ↓［１０］，其中Ｑ↓［２］是Ｃｂｍ或ＭｅＣｂｍ，而Ｘａａ↓［１０］是Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ↓［２］、Ｄ－Ａｌａ－ｏｌ或Ａｌａ－ｏｌ。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般涉及一类肽，它们是人促性腺素释放激素(GnRH)的拮抗剂并且具有有利的物理、化学和生物特性。更具体地，本专利技术涉及十肽，它可抑制性腺功能和类固醇激素孕酮和睾酮的长期释放，还涉及出于此目的而施用含有该十肽的药物组合物，尤其是为了抑制性腺类固醇的分泌过多。
技术介绍
卵泡刺激激素(FSH)和黄体激素(LH)有时被称为促性腺素或促性腺激素，它们是由通过茎而与下丘脑相连的垂体所释放的。垂体前叶释放激素，通常需要先释放由下丘脑产生的激素，例如GnRH十肽。已经通过施用对GnRH正常功能有拮抗作用的GnRH拮抗剂，来抑制通常哺乳动物中促性腺激素的分泌并且抑制或延迟排卵。对GnRH拮抗剂的研究已经导致制造出安替德(Antide)，即-GnRH；和西曲利斯(Cetrorelix)，即-GnRH。美国专利No.5,516,887描述了据说比安替德更有效抑制血浆睾酮的GnRH拮抗剂，例如被称为安他利斯(Antarelix)的-GnRH。1994年3月22日授权的美国专利No.5,296,468公开了许多GnRH拮抗剂的设计和合成，这些拮抗剂中选定残基的侧链被反应以形成氰胍基(cyanoguanidino)部分。其中某些氰胍基随后自发地转变成所需的杂环，即3-氨基-1，2，4-三唑(atz)。这些氰胍基部分是在氨基酸侧链的ω-氨基上形成的，例如赖氨酸、鸟氨酸、4-氨基苯丙氨酸(4Aph)或其链延伸形式如4-氨基高苯丙氨酸(homophenylalanine)(4Ahp)侧链的ω-氨基上。在5位和6位具有重大修饰或非天然氨基酸的GnRH拮抗剂表现出良好的生物效能，而且那些建立在Aph之上的种类通常被认为是优选的。一种特别优选的是Azaline B，即-GnRH。美国专利No.5,506,207公开了有生物效力的GnRH拮抗剂，其中在5位和6位残基的氨基取代的苯丙氨酸侧链是酰化的；一种特别有效的十肽是阿西林(Acyline)，即-GnRH。尽管这组GnRH拮抗剂有诱人的性能，但是对于性能更提高的GnRH拮抗剂的研究仍在继续，特别是具有长时间生物作用的种类。对于短期和长期的治疗症状，肽类似物应具有相对LH而言的长期活性，这常常是至关重要的，而这种特性可通过肽在体内抗蛋白水解酶降解的抗性而得以提高。此外，为了便于将这些化合物施用于哺乳动物(尤其是人)而没有明显的胶凝现象，使这些GnRH拮抗剂十肽在正常生理pH(例如约pH5-pH7.4)下在水中有高溶解性被认为是十分有利的。专利技术概述现已发现，在这一亚类GnRH拮抗剂(包括西曲利斯，安他利斯，阿西林，安替德等)中，对5-位残基，或对5位和6位残基的某些其他修饰，出乎意料地形成了一类化合物，它们在皮下(sc)给药时具有特别有利的长期生物活性。这些修饰是对4-氨基Phe或其相当的4Ahp残基，或者对4-氨基甲基苯丙氨酸(4Amf)进行的，其中伯胺基与连于4位或对位的甲基相键合。在这种修饰中，侧链的氨基与异氰酸酯反应形成脲基，或者与杂环羧酸反应，而该羧酸含有至少2个排列成可形成脲基的氮原子。优选的杂环反应剂是D-或L-氢乳清酸(hydroorotic acid)(Hor)(C4N2H5(O)2COOH)和D-或L-2-咪唑酮-4-羧酸(Imz)(C3N2H5(O)COOH)。通常，具有下式的GnRH拮抗剂十肽和其紧密相关的类似物以及药学上可接受的盐，被发现具有更佳的药理性能，尤其是长期的生物活性X-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-Xaa10其中X是7个碳原子之内的酰基或Q，而Q是-CO-NHR，而R是H或低级烷基；A是4Cl、4F、4Br、4NO2、4CH3、4OCH3、3，4Cl2或CαMe4Cl；Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是 Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、D-Lys(Nic)、D-Cit、D-Hci或D-Pal，而Q2是For、Ac、3-氨基-1，2，4-三唑、Q或Q1；Xaa8是Lys(ipr)、Arg、Har、Arg(Et2)或Har(Et2)；和Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol、Ala-ol、NHCH2CH3、Gly-NH2、AzaGly-NH2、Ala-NH2、Agl-NH2、D-Agl-NH2、Agl(Me)-NH2、或D-Agl(Me)-NH2，条件是Xaa5的α-氨基可任选地被甲基化。或者，当Xaa6含有D-或L-Hor、或D-或L-Imz时，Xaa5可具有Ac、For或3-氨基-1，2，4-三唑作为Q1，而当Xaa6含有Q时，Xaa5也可含有Q。在另一方面，本专利技术提供了一种体内和体外诊断GnRH所导致的过度激素分泌或肿瘤生长的病症，该方法包括施用上述类型的GnRH拮抗剂肽，并且监测激素的分泌或肿瘤细胞的增殖。在另一方面，本专利技术提供了一种制备GnRH拮抗剂肽的下式中间体X1-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser(X2)-Xaa5-Xaa6-Leu-Lys(ipr)(X4)-Pro-X5其中X1是α-氨基保护基团；A是4Cl或4F；X2是H或羟基保护基团；Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是下式任一基团的D-异构体、L-异构体或D/L异构体混合物 Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、或D-Pal，而Q2是Ac、Q1、氨基甲酰基、或甲基氨基甲酰基；X4是酸不稳定的氨基保护基团；和X5是D-Ala-、Gly-、Ala-、Agl-、D-Agl-、Agl(Me)-、或D-Agl(Me)-树脂载体；N(Et)-树脂载体；D-Ala、Gly、或Ala的酰胺；乙酰胺、AzaGly-NH2；或OH，条件是Xaa5的α-氨基可任选地被甲基化。这些拮抗剂特别适用于抑制促性腺素的分泌，并且可作为人的生育调节剂，因为它们具有长时间的活性，即可持续地充分抑制LH分泌至少约4天。它们在生理pH的水性缓冲液中有更好的溶解性，并且在刺激组胺释放方面具有可接受的副作用，即它优于目前临床使用的GnRH拮抗剂。它们还表现出以有效浓度皮下注射时最低的胶凝现象。这些GnRH拮抗剂还在类过敏测试中表现优良，只形成相对较小的疹块。因此，这些肽特别适用于作为生育调节剂而施用于哺乳动物(尤其是人)，以及用于治疗许多病症，如早熟青春期、激素依赖性肿瘤和上述的其他短期和长期病症。它们还可用于诊断。因为这些GnRH拮抗剂可轻易地溶解于pH约5-7.4的生理pH范围，因此它们可以被配制成浓缩形式并施用，尤其在pH约5-7。因为它们的极性特性，它们特别适合在基于已知共聚物的缓释制剂中使用。因为这些GnRH拮抗剂可有效地长期抑制LH和FSH，因此它们还可特别有效地对雄性哺乳动物(可以施用或不施用睾酮)进行避孕处理以及用于治疗类固醇依赖性肿瘤。优选例的详述过去10-12年中，GnRH序列的10个残基中每个残基的特性，已经从创制有效拮抗剂的角度进行了深入的研究。作为这些研究的结果，已发现有各种不同的等价残基可被选择，而且用这些等价残基中的一个去替换另一个时不会导致十肽GnRH拮抗剂的生物效能大幅下降。可以在本专利技术的GnRH拮抗剂中进行这些等价取代。例如本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下式的ＧｎＲＨ拮抗剂肽及其药学上可接受的盐：Ｘ－Ｄ－Ｎａｌ－（Ａ）Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐａｌ－Ｓｅｒ－Ｘａａ↓［５］－Ｘａａ↓［６］－Ｌｅｕ－Ｘａａ↓［８］－Ｐｒｏ－Ｘａａ↓［１０］其中：Ｘ是７个碳原子之内的酰基或Ｑ，而Ｑ是 －ＣＯ－ＮＨＲ，而Ｒ是Ｈ或低级烷基；Ａ是４Ｃｌ、４Ｆ、４Ｂｒ、４ＮＯ↓［２］、４ＣＨ↓［３］、４ＯＣＨ↓［３］、３，４Ｃｌ↓［２］或Ｃ↑［α］Ｍｅ４Ｃｌ；Ｘａａ↓［５］是Ａｐｈ（Ｑ↓［１］）或Ａｍｆ（Ｑ↓［１］），而Ｑ↓［１］是 Ｑ或＊＊＊Ｘａａ↓［６］是Ｄ－Ａｐｈ（Ｑ↓［２］）、Ｄ－Ａｍｆ（Ｑ↓［２］）、Ｄ－Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｈｃｉ或Ｄ－Ｐａｌ，而Ｑ↓［２］是Ｆｏｒ、Ａｃ、３－氨基－１，２，４－三唑、Ｑ或Ｑ↓［１］；Ｘａａ↓［８］是Ｌｙ ｓ（ｉｐｒ）、Ａｒｇ、Ｈａｒ、Ａｒｇ（Ｅｔ↓［２］）或Ｈａｒ（Ｅｔ↓［２］）；和Ｘａａ↓［１０］是Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ↓［２］、Ｄ－Ａｌａ－ｏｌ、Ａｌａ－ｏｌ、ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、Ｇｌｙ－ＮＨ↓［２］、Ａｌａ－ＮＨ↓［２］、Ａｚａ Ｇｌｙ－ＮＨ↓［２］、Ａｇｌ－ＮＨ↓［２］、Ｄ－Ａｇｌ－ＮＨ↓［２］、Ａｇｌ（Ｍｅ）－ＮＨ↓［２］、或Ｄ－Ａｇｌ（Ｍｅ）－ＮＨ↓［２］，条件是当Ｘａａ↓［５］含Ｑ时Ｘａａ↓［６］也含Ｑ，而且Ｘａａ↓［５］的α－氨基可任选地被甲基化。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：G森普尔，姜广成，JEF里维耶，
申请(专利权)人：凡林有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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