本发明专利技术提供了新颖的低聚肽，它包含得自计算机程序的序列，可用于抑制淋巴细胞的细胞毒活性，抑制炎症细胞因子的产生和与这些细胞因子有关的炎症反应，抑制含血红素酶的活性并能延缓处于自身免疫疾病发展危险中的哺乳动物所述疾病的发作。通过使本发明专利技术组合物与包括淋巴细胞和活化淋巴细胞的细胞的细胞混合物混合，可明显抑制靶细胞的溶解。可将此低聚肽与各种各样的其它基因或化合物连接以使本发明专利技术组合物的活性有不同变化。本发明专利技术组合物可用各种方便的手段给予宿主，以抑制淋巴细胞对组织，特别是对异种或同种移植物的攻击，或抑制炎症细胞因子的的产生和与其相关的炎症反应。本发明专利技术组合物也可用于抑制含血红素酶的活性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是用于调节免疫系统细胞活性和抑制炎症的新颖肽。背景免疫系统是保护哺乳动物宿主抵抗各种病原体，同时监视体内清除有害畸变(如肿瘤)的细胞和组分的特别复杂的组合。免疫系统的一个分支涉及执行免疫系统功能的细胞，包括(a)淋巴细胞，如骨髓衍生的B-淋巴细胞、胸腺衍生的T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞，(b)单核吞噬细胞，包括单核细胞和巨噬细胞。淋巴细胞主要与特异性免疫应答相关，因为它们能特异性认别和区分抗原决定簇，而单核吞噬细胞最常涉及通过吞噬作用清除外来微生物，并由于微生物本身的直接诱导或对抗原激活的T淋巴细胞的反应而产生和分泌细胞因子。淋巴细胞和单核吞噬细胞的功能极为相关，是正确执行免疫系统功能所必不可少的。淋巴细胞的一个重要亚群是T淋巴细胞，其名称来源于它们经过胸腺(Thymus)加工这一事实。T淋巴细胞是细胞的复杂群体，T细胞有细胞毒性、有多种机制诱发细胞死亡，或通过分泌功能为活化其它细胞的各种细胞因子来活化细胞。细胞毒T淋巴细胞(“CTL”)通过所限制的特定主要组织相容性复合物(MHC)抗原起作用，其细胞表面表达的T细胞受体包括α和β链，对MHC凹槽里的肽和相关的特定MHC复合体具有特异性亲和力。已对CTL进行了筛选，故它们对凹槽里的肽是宿主内源性肽的细胞通常不起作用。但是，对宿主来说当MHC是外来的或凹槽里的肽是外来的，CTL会攻击这类细胞并杀灭之。其它在免疫应签里起重要作用的淋巴细胞包括B-淋巴细胞和自然杀死(NK)细胞，两者的活性均受免疫系统其它细胞和各种细胞因子多肽的影响。单核吞噬细胞构成了免疫系统第二大细胞群，它由主要功能为吞噬作用的细胞谱系构成。单核吞噬细胞衍生自祖代骨髓干细胞，成熟和继续活化后可形成各种形态，包括未完全分化的单核细胞和巨噬细胞。单核吞噬细胞的功能正常依赖于各种细胞因子蛋白的产生和对各种细胞因子蛋白的反应能力。细胞因子，如各种干扰素、白介素(interleukins)、肿瘤坏死因子、趋化因子(chemokines)、红细胞生成的生长因子和移动抑制因子，是由免疫系统的各种不同细胞所产生的多样性蛋白质群体。最重要的是，细胞因子由各种淋巴细胞和单核吞噬细胞在对各种刺激的应答中产生和/或与之反应。在大多数情况下，在天然和特异性免疫的效应阶段产生细胞因子，其作用是介导和调节免疫反应和炎症反应。细胞因子像其它多肽激素一样，通过与靶细胞表明上的特异性受体结合来引发它们的作用，它们的活化常常导致炎症反应。虽然免疫应签的激活和细胞因子诱发的炎症反应对于宿主的健康和免疫系统的正常运行极为重要，但许多情况下这类活化是不需要的。一个特殊的领域是移植，其中供体和受体的MHC抗原之间罕见有相同的匹配。另一种情况是CTL部分存在着缺陷，其中CTL所攻击的细胞MHC和相关的肽都是内源性的，如发生在诸如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)等自身免疫疾病中。另外的问题是细胞因子介导的炎症反应对宿主健康有不良影响，与这类炎症反应有关的如败血性休克、类风湿性关节炎、Crohn病、肠炎等疾病。免疫抑制是在不需要CTL活化的情况下常用的一种方法。然而，环孢素A，FK506等免疫抑制剂有许多不良副作用。此外，业已使用了各种方法来控制或抑制炎症反应，但是许多方法也有一种或多种不良作用。因此，人们很需要鉴定出能抑制淋巴细胞，特别是抑制CTL活化、同时对免疫系统整体的抑制作用较小且副作用较少的新颖药剂，以使宿主的防护抵御外来感染的免疫系统基本上正常运行。在过去数年里，据报道低聚肽能有效地调节免疫系统的活性并延长同种移植物的寿命。这些低聚肽是人白细胞抗原-B(HLA-B)α1-结构域的肽，并具有保守的氨基酸序列Arg-X-X-X-Arg-X-X-X-X-Tyr，称为X的各种氨基酸，在相对少的几个氨基酸里变化以保留肽的活性(如，参见WO95/13288)。这些低聚肽实现其活性的机理尚不明了，特别是对它们如何与亚治疗剂量的环孢素合作延长了同种移植物寿命的机理也不了解。也已报道(Manolios，新颖肽，PCT申请，澳大利亚申请号PN 0589和PN 0590，申请日1995年1月16日)了对T细胞介导的炎症有作用的下式低聚肽A-B-C-D-E其中A可没有，或是1个或2个疏水残基；B是带正电荷的氨基酸；C是由3-5个疏水氨基酸构成的肽；D是带正电荷的氨基酸；E可没有，或是多达8个疏水氨基酸。所合成的肽是Gly-Leu-Arg-Ile-Leu-Leu-Leu-Lys-Val；Met-Gly-Leu-Arg-Ile-Leu-Leu-Leu；Leu-Gly-Ile-Leu-Leu-Leu-Gly-Val；Leu-Asp-Ile-Leu-Leu-Leu-Gly-Val；Leu-Arg-Ile-Leu-Leu-Leu-Ile-Leu-Val；和Leu-Arg-Leu-Leu-Leu-Lys-Val。推测这些序列在TCR-α的一个跨膜序列的序列上。该申请没有谈判这些肽对延长移植物的寿命有好处。相关文献Buelow等，移植(Transplantation)59649-654(1995)和其中引用的参考文献。Manolios等，天然医学(Nature Medicine)384-88(1997)揭示了通过合理设计得到的能调节T细胞活性的低聚肽。WO 95/13288，Clayberger等描述了能调节T细胞活性的肽。描述了用结构活性关系通过计算机设计化合物的方法的参考文献包括Grassy等，分子形态杂志(J.of Molecular Graphics)13356-367(1995)；Haiech等，分子形态杂志1346-48(1995)；Yasri等，蛋白基因工程(Protein Engineering)11959-976(1996)和Ashton等，今日药物揭秘(DrugDiscovery Today)171-78(1996)。专利技术综述本专利技术提供了细胞调节肽，它们能(1)调节免疫系统各种细胞，特别是淋巴细胞，更具体的是CTL的活性，(2)抑制能产生细胞因子的细胞产生此类炎症细胞因子，从而有效地治疗伴有不良炎症反应的疾病，(3)调节含血红素的酶的活性和/或(4)在易患胰岛素依赖糖尿病(IDDM)的宿主中延缓胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的发作，其中肽是根据计算机程序来设计的，低聚肽化合物的例子是含序列B-X-X-X-B-X-X-X-J-Try的低聚肽，其中B是碱性氨基酸，J是Gly，B或有5-6个碳原子的脂族疏水氨基酸，X是除了脂族极性氨基酸外的任何氨基酸，其中至少三个X是相同的脂族非极性氨基酸，它们的二聚体和它们的D-立体异构体，其中氨基酸序列可以是环的一部分。发现这些肽其本身或与其它免疫抑制剂配合可用来抑制免疫系统淋巴细胞，特别是细胞毒淋巴细胞的活化以延长移植物的寿命。本文揭示的肽在体内和在体外也可用来抑制炎症性细胞因子(如干扰素-γ、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-16、MIP1α等)的产生，从而可用来抑制与各种疾病，如类风湿性关节炎、败血性休克、Crohn病、肠炎、过敏反应、自身免疫疾病等相关的炎症反应，用来抑制基于血红素的酶，如血红素氧合酶、氧化氮合成酶等的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种低聚肽，它有至少９个氨基酸，由表Ⅰ的参数所限定，其中所述的氨基酸是天然存在的Ｌ－异构体，它们的Ｄ－异构体和正亮氨酸，并包括除了以下序列的低聚肽：（ａ）ＨＬＡ－Ｂ α↓［１］－结构域７５－８４的天然存在序列，（ｂ）人Ｔ细胞受体α链跨膜序列的天然存在序列和（ｃ）具有不到两个突变作为所述低聚肽的活性部分的（ａ）或（ｂ）的突变序列。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：R布埃罗，G格拉塞，B卡拉斯，
申请(专利权)人：桑斯塔特医学有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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