七肽催产素类似物制造技术

本发明专利技术涉及七肽类似物或其药学上可接受的盐，这类盐含有七肽部分Ｓ和通过酰胺键与Ｓ部分连接的Ｃ－末端β－氨基醇残基Ｚ构成，其中β－氨基醇Ｚ是－ＮＲ－ＣＨ（Ｑ）－ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｑ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－Ａ，ｎ是１－６，Ａ是Ｈ或－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］，Ｒ是ＣＨ↓［３］或Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，部分Ｓ中Ｘ是Ｄ－芳族α－氨基酸，Ｙ是脂族的α－氨基酸，它具有催产素拮抗活性。本文也揭示了它们的合成方法；含这些类似物的药物组合物；这类组合物的合成；控制子宫收缩的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的七肽类似物(即N-端残基是去氨基的而C-端被还原成醇的七肽)，它展示了催产素拮抗活性，特别可用来降低或阻滞与足月前分娩和月经痛有关的子宫肌肉收缩。本专利技术也涉及含这些肽类似物的药物组合物并涉及它们的用途。
技术介绍
催产素是肽类激素。它刺激子宫肌收缩。由于该原因，据信它涉及足月前分娩和月经痛的病因学。人们进一步相信，催产素拮抗剂能用来控制这些病症。目前已知适当效力的催产素拮抗剂肽类和其治疗上使用的选择性。它们常常以水性溶液给药。制备这类拮抗剂的易于使用的剂型要求溶液在很长的时段里稳定，但事实不总是这样。在这样的情况下，必须在使用前即刻从，如冻干肽或其药学上可接受的盐中制备药物，这样的操作是不方便的，并有污染的危险。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供新的催产素拮抗剂，它是七肽类似物，在水性介质里具有改进的稳定性，同时对于治疗效果来说保持合适的效力和选择性。本专利技术的第二个目的是提供含所述新颖的七肽类似物催产素拮抗剂的药物组合物，它具有改进的稳定性，因此具有改进的室温下的保存期。本专利技术的再一个目的是提供与过量或不适当的子宫收缩有关的疾病有关的治疗方法，该方法是给予含所述七肽类似物的药物组合物。专利技术综述本专利技术包括一类七肽类似物化合物，含这类类似物的组合物和这些组合物在治疗子宫收缩中，特别是足月前分娩和月经痛中的用途。本专利技术的七肽类似物具有N-末端七肽部分S和C-末端β-氨基醇Z，在下面的论述中它被认为是七肽的第七氨基酸的形式上的等同物。部分S具有下列结构 其中Mpa、Ile、Asn和Abu具有下列含义Mpa3-巯基丙酸残基(或者称为去氨基半胱氨酸)Ile异亮氨酸残基Asn天冬酰胺残基Abuα-氨基丁酸残基；其中X是芳族的D-α-氨基酸，Y是脂族的α-氨基酸。氨基醇Z具有下列结构 其中R是甲基或乙基，Q是-(CH2)n-NH-A，其中n是1-6,A是H或-C(=NH)NH2。本专利技术化合物可形成酸加成盐，这些盐是药学上可接受的，它们属于本专利技术的范围。这些化合物可掺入固体或液体制剂。这类制剂的例子包括片剂、胶囊剂、溶液剂和悬浮剂。这类制剂的其它组分包括，如稀释剂、分散剂、防腐剂、缓冲剂、调味剂合金渗透压调节剂。固体制剂特别适合口服给药，而溶液对于注射(静注、肌注或皮下注射)或鼻内给药最为有用。本专利技术的化合物的一个突出优点是其溶液在很长的贮藏期间比效力可类比的已知化合物的溶液更稳定。配制的药物可被用于控制子宫收缩。可能需要这类控制的两个症状是足月前分娩和月经痛。当用于治疗足月前分娩时。在分娩开始后这些药物可用作急性产科药剂，并可用作保持疗法来预防再发生这类情况。专利技术详述本专利技术揭示了在治疗上显示作用的催产素拮抗活性并在水性介质里有改进的稳定性的七肽类似物。本专利技术的七肽类似物的特征在于其结果包括N-末端七肽类似部分S和C-末端β-氨基醇部分Z。β-氨基醇部分Z是 其中Q是-(CH2)n-NH-A,n是1-6，A是H或-C(=NH)NH2，其中R是CH3或C2H5；部分S是 其中Mpa、Ile、Asn和Abu具有下列含义Mpa3-巯基丙酸残基(或者称为去氨基半胱氨酸)Ile异亮氨酸残基Asn天冬酰胺残基Abuα-氨基丁酸残基；其中X是D-芳族α-氨基酸；Y是脂族的α-氨基酸。芳族α-氨基酸表示侧链包括芳环系统的α-氨基酸。这类系统可为羧环或杂环，单环或稠合环。芳族α-氨基酸的例子包括(但不限于)苯丙氨酸、酪氨酸、(O-乙基)酪氨酸、色氨酸、β-(2-萘基)丙氨酸和苯基甘氨酸。应注意到残基X在本专利技术化合物中是非天然的D-构型。脂族α-氨基酸表示侧链仅有碳原子和氢原子的α-氨基酸。这类侧链包括烷基和环烷基。它们可为不饱和的，但可能不包括芳族残基。侧链包括1-12个碳原子，但优选的范围是3-7个碳原子。脂族α-氨基酸的例子包括(但不限于)丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、环己基甘氨酸和金刚烷基丙氨酸。残基Y具有天然的L-构型。在七肽类似物部分S结构里，连接Mpa和Abu残基的线具有其常规的含义。它象征有共价键连接这两个残基的侧链末端。在此情况下，Mpa残基的硫原子被共价连接到Abu残基的γ-(或4-)碳原子上。氨基醇部分Z包括形成立体异构的中心，故可存在两种差向异构形式，R和S，相应于所涉及氨基酸的D和L异构体。具有这些异构体的七肽类似物在本专利技术的范围里，它们是差向异构体的混合物。优选的是，氨基醇部分以单个差向异构体存在，优选的是S构型。在本专利技术中，Mpa残基和氨基醇Z被认为是α-氨基酸的形式上的等同物，本专利技术化合物因此被定义为七肽类似物。在本专利技术优选的技术方案中，X是D-色氨酸残基或β-(2-萘基)-D-丙氨酸残基。在本专利技术另一个优选的技术方案中，Y是缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、环己基丙氨酸和(β,β-二乙基)丙氨酸之一的残基。在本专利技术另一个优选的技术方案中，n是2-4。在本专利技术更好的技术方案中，X是D-色氨酸残基或β-(2-萘基)-D-丙氨酸，Y是缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、环己基丙氨酸和(β,β-二乙基)丙氨酸之一的残基。本专利技术特别优选的技术方案是选自下列的肽类似物 其中使用了下列缩写D-Trp D-色氨酸残基alloIle 别异亮氨酸残基Ala(3,3-二乙基) (β,β-二乙基)丙氨酸残基D-Nal β-(2-萘基)-D-丙氨酸残基Leu 亮氨酸残基Val 缬氨酸残基Cha β-环己基丙氨酸残基。本专利技术最佳技术方案是下列肽类似物 本专利技术化合物含基础位点(胺或胍)，因此可用酸形成盐，其盐保留了游离碱的药理性质。因此，这类盐也在本专利技术的范围里。这类盐的例子包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐和甲磺酸盐。本专利技术也揭示了药物组合物，它包含药理学上有效量的至少一种上述的催产素拮抗剂七肽类似物。组合物也可包含药学上可接受的添加剂，如防腐剂，稀释剂，分散剂，促进粘膜吸收的制剂(Merkus,F.W.H.M.等，J.Controlled Release 24,201-208,1993，揭示了其例子，它包括表面活性剂、胆汁酸、梭链孢酸盐、磷脂和环糊精)，缓冲剂和调味剂。这类组合物可配制成固体(例如为片剂、胶囊剂或散剂)或液体(例如溶液或悬浮液)，在此也可变成霜剂和软膏剂，它们可供口服或非胃肠道给药。口服(包括舌下和颊给药)、鼻内、经肺、透皮、直肠、阴道、皮下、肌内和静脉内给药都是合适的途径。本专利技术优选的组合物是所述的七肽的无菌水溶液，特别是适合鼻内给药或静注的等渗盐水溶液。溶液可含使溶液保持pH3.0-7.0，优选的pH3.5-5.5的缓冲剂。缓冲剂，例如可为磷酸盐/柠檬酸盐缓冲液。本专利技术另一个优选的组合物是供口服的片剂。特别优选的是被在诸如胃部的低pH下基本不溶，但在小肠的中性pH下溶解释放肽类似物的物质包衣的片剂，更多的化合物需要单剂口服剂量。医生也需要考虑诸如病人的年龄、体重和健康状况的因素。治疗月经痛需要的化合物比足月前分娩需要的少。构成对足月前分娩的妇女进行静脉治疗的有效单剂的化合物用量是，在24小时期间约0.1毫克到约500毫克，优选的是约1毫克到约200毫克。本专利技术七肽类似物选择性地抑制子宫肌收缩，同时没有不良的催产素激本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种七肽类似物，或其药学上可接受的盐，它具有催产素拮抗活性，由七肽部分Ｓ和通过酰胺键与Ｓ部分连接的Ｃ－末端β－氨基醇残基Ｚ构成，其中β－氨基醇Ｚ是 －ＮＲ－＊Ｈ－ＣＨ↓［２］ＯＨ （Ｚ） 其中Ｑ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－Ａ，其中ｎ是１－６，Ａ是Ｈ或－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］， 其中Ｒ是ＣＨ↓［３］或Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］； 部分Ｓ是： ＊＊＊ （Ｓ） 其中Ｍｐａ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ和Ａｂｕ具有下列含义： Ｍｐａ ３－巯基丙酸残基（或者称为去氨基半胱氨酸） Ｉｌｅ 异亮氨酸残基 Ａｓｎ 天冬酰胺残基 Ａｂｕ α－氨基丁酸残基； 其中Ｘ是Ｄ－芳族α－氨基酸；和 Ｙ是脂族的α－氨基酸。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P梅林，A尼尔森，J特罗内尔，CJ奥雷勒，P里弗，R黑格，
申请(专利权)人：凡林有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]