用作Δ阿片类受体调节剂的嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和病患（包括疼痛）的化合物、组合物和方法。这类化合物由下式I表示，其中R1、R2、R3及L、A和Ra在本文中定义。式I。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)的新型阿片类受体调节剂。本专利技术还涉及用于制备这种化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗阿片类调节的疾病中的用途。
技术介绍
术语“阿片剂(opiate) ”已用于指衍生自阿片(opium)的药物活性生物碱，例如吗啡、可待因以及吗啡的许多半合成同类物。在分离具有吗啡样作用的肽化合物之后，引入术语阿片类(opioid)来统指具有吗啡样作用的所有药物。阿片类中包括各种显示出吗啡 样活性的肽，如脑内啡、脑啡肽和强啡肽。然而，一些资料以统称的方式使用术语“阿片剂”，在此类上下文中，阿片剂和阿片类可互换。另外，术语阿片类已被用于指吗啡样药物的拮抗齐U，以及用于表征与这种药剂结合的受体或结合位点。阿片类一般用作止痛药，但它们也可能具有许多其他药理作用。吗啡和相关的阿片类对中枢神经系统和消化系统产生它们的某些主要作用。所述作用是各种各样的，包括止痛、嗜睡、情绪变化、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、烦躁不安、瘙痒、胆道中压力增加、胃肠运动减少、恶心、呕吐和内分泌系统和自主神经系统的变化。当将治疗剂量的吗啡提供给疼痛患者时，患者报告疼痛强度减弱、不适感减弱或完全消失。除了经历病痛的缓解之外，一些患者经历欣快。然而，当将吗啡以选定的疼痛缓解剂量提供给无疼痛个体时，经历不总是愉快的；常见恶心，且呕吐也可能发生。可随后发生嗜睡、不能集中精神、精神活动困难、冷漠、身体活动减少、视敏度降低和嗜睡症。有两种不同类别的阿片类分子可结合阿片类受体阿片类肽(例如脑啡肽、强啡肽和脑内啡)和生物碱阿片剂(例如吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳络酮)。在最初证明了阿片剂结合位点(Pert, C. B.和 Snyder, S. H.，Science (1973) 179 :1011-1014)之后，阿片类肽类似物和生物碱阿片剂的有差别的药理和生理作用起到了区分多种阿片类受体的作用。因此，已描述了三种在分子上和药理上不同的阿片类受体类型δ、k和μ。此外，据信每种类型都具有亚型(WoI lemann, Μ.，JNeurochem (1990) 54 :1095-1101 ；Lord, J. A.等人，Nature(1977)267 :495-499)。所有这三种阿片类受体类型显示出在细胞水平上共有相同的功能机理。例如，阿片类受体经由钾通道的活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制和神经递质释放的抑制(Evans, C. J. , In Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman &J. D. Barchas 编辑，Oxford University Press (in press) ；North, A. R.等人，Proc NatlAcad Sci USA (1990) 87 :7025-29 ；Gross, R. A.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1990)87 7025-29 ；Sharma, S. K.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72 :3092-96)。尽管功能机理是相同的，但各种受体选择性药物的行为表现大大不同(Gilbert，P.E.& Martin, ff. R.，J Pharmacol Exp Ther (1976) 198:66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学位置。相比于μ或k受体，δ受体在哺乳动物CNS内具有更分立的分布，在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层中具有高浓度(Mansour,A.等人，Trendsin Neurosci (1988) 11 :308-14) 0大鼠小脑显著缺乏阿片类受体，包括δ阿片类受体。持续需要新型δ阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ阿片类受体选择性激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。也需要S阿片类受体拮抗剂作为具有降低的副作用的如下药剂免疫抑制剂、抗炎剂、用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂、用于治疗泌尿和生殖病症的药剂、用于药物和酒精滥用的药剂、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和用于治疗呼吸性疾病的药剂。 持续需要新型阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ和U阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。还需要U阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药，以用于治疗疼痛、免疫功能、食道反流症和咳嗽。也需要δ阿片类受体激动剂作为止痛剂、用于治疗呼吸性疾病的药剂、心血管药剂、用于治疗泌尿功能疾病的药剂和用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂。还需要双重δ阿片类受体/u阿片类受体激动剂。
技术实现思路
本专利技术涉及式I的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐 M Λχτ A—Ir—NRa J ΓΛ2式I其中R1 选自i)任选地被一到两个独立地选自Cy烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cy烷氧基、CV4烧硫基、轻基、氣和氣的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氣基、Cu烧基氣基、_.(CV4烧基)氣基、_. ((V4烧基)氣基擬基、q_4烧基氣基擬基、轻基(q_4)烧基、氣基擬基、Cj-4烧基擬基氣基、Cj_4烧氧基擬基氣基、服基、Cj_4烧基服基、_■ (Cj_4烧基)服基、氰1基、二氟甲氧基、CV4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基、溴、任选地被4-(V4烷基取代的哌嗪-I-基、吗啉-4-基、苯基、甲酰氨基或吡啶基取代基取代；并且其中R1-苯基的苯基和吡啶基取代基各自任选地被一个选自CV4烷基、CV4烷氧基、C^4烧硫基、氣、氣、氰1基、氣基和轻基的取代基取代；ii)任选地被一到两个独立地选自CV4烷基、CV4烷氧基、Cy烷硫基和羟基的取代基取代的嘧啶基；此外，嘧啶基任选地被单个氨基、Cy烷基氨基、二(Ci_4烷基)氨基、二((V4烧基)氣基擬基、(V4烧基氣基擬基、轻基(Cu)烧基、氣基擬基、q_4烧基擬基氣基、Cp4烧氧基擬基氣基、服基、C^4烧基服基、~■ (C^4烧基)服基、氰 基、二氣甲氧基、Cu烧基横酸基、硝基、三氟甲基、溴、任选地被4-Ci_4烷基取代的哌嗪-I-基、吗啉-4-基、甲酰氨基、批咯-I-基、苯基、吡啶基或哌啶-I-基取代基取代；其中R1-嘧啶基的苯基和吡啶基取代基任选地独立地被一到两个选自CV4烷基、Cj-4烧氧基、C^4烧硫基、氣、氣、氰 基、氣基和轻基的取代基取代；iii)任选地被一到两个独立地选自Cm烷基、Cm烷氧基、Cm烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被单个羟甲基、氨基、C1^4烷基氨基、二(CV4烧基)氣基、q_4烧基横酸基、氣基擬基、q_4烧基氣基擬基、_. ((V4烧基)氣基擬基、CV4烷基羰基氨基、(V4烷氧基氨基羰基、脲基、Cy烷基脲基、二((V4烷基)脲基、哌嗪-I-基、吗啉-4-基、苯基或吡啶基取代基取代；其中R1-吡啶基的苯基和吡啶基取代基任选地独立地被一到两个选自CV4烷基、Cj-4烧氧基、C^4烧硫基、氣、氣、氰 基、氣基和轻基的取代基取代； 和iv)选自萘基、吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡嗪基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ科亚茨，H卞，PJ康诺利，G比南，C蔡，SL达克斯，BL德科特，SC林，L刘，MJ马切莱格，PM皮蒂斯，YM张，B朱，W何，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：