阿片和阿片样化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及阿片和阿片样化合物，及包含其的药物制剂，以及其使用方法。本发明专利技术的用途包括（但不限于）用于预防和治疗败血性休克及其它疾病。本文中所述的化合物可为水溶性，并可通过阿片受体以外的途径所介导的机制发生作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及阿片和阿片样化合物，和其药物制剂，以及其预防和治疗病症如败血性休克的用途。
技术介绍
吗啡为从鸦片罂粟分离而得的已知止痛化合物，并具有以下结构式 虽然吗啡为有效止痛剂，但其具有数种不期望的副作用，包括(但不限于)身体依赖性。因此，已通过对基本吗啡骨架添加或取代发展了数种化合物。一些此类化合物在以下专利中得以描述1993年6月15日颁予Kanematsu等人的美国专利第5,219,347号；1999年6月15日和2001年6月5日颁予Hudlicky等人的美国专利第5,912,347号和第6,242,604号；2000年11月21日颁予Hartmann等人的美国专利第6,150,524号；2001年11月27日颁予Nagese等人的美国专利第6,323,212号，及1994年1月12日公开的欧洲专利第577,847号；1993年2月10日公开的欧洲专利第242,417号；及1995年1月4日公开的欧洲专利第632,041号。当用甲氧基取代3-羟基时，此化合物为可待因(codeine)，其为一经常作为止痛剂使用的阿片，并且也因其止咳作用而用在咳嗽药物中。吗啡结构的各种取代基并非麻醉作用所需。将这些吗啡衍生物分类为吗啡喃。当用在本申请中时，吗啡喃为类似于吗啡的化合物，仅没有4，5-醚，也可能没有7，8烯键，并具有以下结构式 用于化合物(II)的编号系统是在描述吗啡喃中所用的“常规编号系统”，并相应于上文使用的吗啡(I)的编号。应认识到，它与国际纯化学与应用化学联合会(IUPAC)编号系统是不同的，因此，例如Merck Index(第12版，1996)在第1073-74页的专题6358中，将此吗啡喃化合物命名为[4aR(4aα，10α，10aα)]-1，3，4，9，10，10a-六氢-2H-10，4a-亚氨基桥亚乙基)菲，并具有下列结构式 在本申请中，使用“常规”编号系统，除非另有指明。一些吗啡喃为激动剂，产生止痛作用，而一些吗啡喃为拮抗剂，阻断吗啡和吗啡激动剂的作用。而另一些吗啡喃显示组合的激动剂/拮抗剂活性，自身产生止痛作用，同时阻断其它吗啡喃的激动剂活性。最后，一些吗啡喃包括吗啡喃化合物(IIa)，未显示生物学活性。所谓“吗啡规则(morphine rule)”或Becket-Casey规则需要(1)芳族环(2)附着到四元中心，其连接到(3)叔氮，其为(4)位于隔开两个碳原子处。已发现，该氮甲基被烯丙基、正丙基、经取代烯丙基、丙炔基、环丙基甲基及环丁基甲基取代产生吗啡拮抗剂。在下列专利中显示了代表性的吗啡喃1966年9月27日颁予Sawa等人的美国专利第3,275,638号；1974年6月25日颁予Pachter等人的美国专利第3,819,635号；1980年10月14日颁予的美国专利第4,228,285号；1987年6月16日颁予Aungst等人的美国专利第4,673,679号；1990年3月27日颁予L.Revesz的美国专利第4,912,114号和1986年12月10日公开的英国专利第2,175,898号；1991年12月10日颁予Andre等人的美国专利第5,071,985号；1996年4月2日颁予Sobotik等人的美国专利第5,504,208号；2000年12月26日颁予Cain等人的美国专利第6,166,211号；及1967年8月2日公开的英国专利第1,038,732号。吗啡结构，经进一步简化，除去其中一个环烷环后，产生6，7-苯并吗吩烷(benzomorphan)衍生物，具有以下结构式 在以下专利中显示了代表性的苯并吗吩烷1973年10月8日颁予Akkerman等人的美国专利第3,764,606号；1976年2月3日颁予Behner等人的美国专利第3,936,463号；1977年6月14日颁予Yamamoto等人的美国专利第4,029,798号；1978年12月5日颁予Akkerman等人的美国专利第4,128,548号；1981年9月8日颁予Akkerman等人的美国专利第4,288,444号；1994年10月11日颁予Lawson等人的美国专利第5,354,758号；1997年3月4日颁予Merz等人的美国专利第5,607,941号，1998年3月24日颁予Carter等人的美国专利第5,731,318号，及1993年1月3日公开的加拿大专利第2,072,814号；1967年8月2日公开的英国专利第1,077,711号。另一类吗啡衍生物，吗啡酮(morphone)，其特征是在C6处的经氧化氧原子，并具有以下结构式 代表性吗啡酮化合物描述在下列专利中1980年10月28日颁予Kotick等人的美国专利第4,230,712号；同样1981年6月9日颁予Kotick等人的美国专利第4,272,541号；1983年6月14日颁予Brossi等人的美国专利第4,388,463号；同样1983年6月28日颁予Brossi等人的美国专利第4,390,699号；1998年7月14日颁予S.W.Kim的美国专利第5,780,479号；及2001年8月7日颁予Portoghese等人的美国专利第6,271,239号。在此项领域中的先前研究工作通常集中于这些吗啡衍生物作为止痛剂、吗啡拮抗剂或止咳药用途的研究。但是，最近文献已报道一些吗啡衍生物的潜在新用途，其可能不通过吗啡受体进行调节。在Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1651-1654(2001)中已报道，在吗啡喃环系统的位置3和17上经修饰的一系列化合物展示出抗痉挛作用。在J.Med.Chem.40，2922-2930(1997)中描述了具有经修饰N-取代基的一系列立体异构6，7-苯并吗吩烷衍生物，作为在活体外及活体内拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体通道复合物。(+)-喷他佐辛(pentazocine)，一种σ受体激动剂，已在Cell Mol.Neurobiol.20(6)，695-702(2000)中被证实通过σ受体对于皮质神经元具有独特存活活性。在J.Med.Chem.43(26)，5030-5036(2000)中报道，(+)-(1S，5S，9S)-去甲美他左辛(normetazocine)系列中的两种同系物，N-戊-4-烯基和N-己-5-烯基具有高亲和性和选择性σ1-配体(分别为，Ki＝2nM，σ2/σ1＝1250，及1nM，σ2/σ1＝750)；相反，N-烯丙基去甲美他左辛在σ1处具有相对较差亲和性，且其σ1/σ2比率为＜100。在中枢神经系统的神经退行性病变研究上的最近进展揭示阿片可在调制炎性因子如促炎细胞因子、自由基和花生四烯酸的代谢物在微神经胶质中的表达，及在介导与免疫相关的神经退行性病变上起重要作用，Adv.Exp.Med.Biol.40229-33(1996)；Mov.Disord.12855-858(1997)。纳洛酮(naloxone)，一种吗啡拮抗剂，揭示在J.Pharmacol.Exp.Therap.293，607-617(2000)中，其通过抑制微神经胶质活化和过氧化物产生而使大鼠多巴胺能神经元免于炎性损害。对反复使用阿片的耐药性及身体依赖性发展的可能性是所有阿片药物的典型特本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式Ｒ－Ａ－Ｘ的化合物或其对映异构体、非对映异构体及可药用盐：其中，Ｒ为Ｈ、烷基、烯丙基、苯基、苄基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↓［４］，其中ｍ为０至６，且Ｒ↓［４］为选自苯基、苄基及联苯基的环结构，其中该环任选地被一到三个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］及低级烷氧基，具有选自Ｏ、Ｓ及Ｎ的一个或多个杂原子的五元杂环，其中该杂环经低级烷基取代，吡啶环，其中该吡啶环任选地被卤素、烷基、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＨ↓［３］或ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］取代，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地为Ｈ或烷基，或Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］及与它们连接的氮形成环状环，其中该环状环为３－至７－元脂环族环，在环中任选地具有双键，喹啉，异喹啉，４－环己基苯基，或环状环，其中该环状环为３－至７－元脂环族环，在环中任选地具有双键；Ａ为选自下列结构的结构：＊＊＊；且Ｘ选自以下基团：Ｈ、烯丙基、肉桂酰基、巴豆酰基、（ＣＨ↓［２］）Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］－４Ｆ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ＝ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ≡ＣＲ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［５］及（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨＲ↓［６］Ｒ↓［７］，其中ｎ为０至６，Ｒ↓［３］为Ｈ、烷基或与Ｒ↓［４］相同，其中Ｒ↓［４］如上述，且Ｒ↓［５］为烷基、ＣＮ、ＣＯＲ↓［８］或为选自下列结构的结构：＊＊＊其中Ｙ为Ｏ、Ｓ或Ｎ；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自独立地与如上文定义的Ｒ↓［４］相同，Ｒ↓［８］为烷基、与如上文定义的Ｒ↓［４］相同或当Ｒ↓［５］选自上述结构（Ⅸ－ⅩⅧ）时与Ｒ↓［５］相同；其附带条件是，当Ａ为如式Ⅷ的结构时，Ｘ不为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［５］，其中Ｒ↓［５］为烷基、ＣＮ、与如上述的Ｒ↓［４］相同或ＣＯＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］为烷基或与如上所述的Ｒ↓［４］相同。...

【技术特征摘要】
US 2002-5-17 60/380,8411.根据式R-A-X的化合物或其对映异构体、非对映异构体及可药用盐其中，R为H、烷基、烯丙基、苯基、苄基或(CH2)mR4，其中m为0至6，且R4为选自苯基、苄基及联苯基的环结构，其中该环任选地被一到三个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、NO2、CN、CF3及低级烷氧基，具有选自O、S及N的一个或多个杂原子的五元杂环，其中该杂环经低级烷基取代，吡啶环，其中该吡啶环任选地被卤素、烷基、NO2、CN、CF3、OCH3或NR1R2取代，其中R1和R2各自独立地为H或烷基，或R1、R2及与它们连接的氮形成环状环，其中该环状环为3-至7-元脂环族环，在环中任选地具有双键，喹啉，异喹啉，4-环己基苯基，或环状环，其中该环状环为3-至7-元脂环族环，在环中任选地具有双键；A为选自下列结构的结构 ，及 且X选自以下基团H、烯丙基、肉桂酰基、巴豆酰基、(CH2)C6H5-4F、(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5及(CH2)mCHR6R7，其中n为0至6，R3为H、烷基或与R4相同，其中R4如上述，且R5为烷基、CN、COR8或为选自下列结构的结构 及 其中Y为O、S或N；R6和R7各自独立地与如上文定义的R4相同，R8为烷基、与如上文定义的R4相同或当R5选自上述结构(IX-XVIII)时与R5相同；其附带条件是，当A为如式VIII的结构时，X不为(CH2)nR5，其中R5为烷基、CN、与如上述的R4相同或COR8，其中R8为烷基或与如上所述的R4相同。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R、R1、R2和R3各自独立地为C1至C3烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自苯基、4-硝基苯基、(CH2)C6H5-4F、巴豆酰基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、吲哚-5-甲基、吲哚-6-甲基、吲哚-5-羰基和吲哚-6-羰基及吡啶基甲基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为水溶性的。5.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物的治疗作用并非通过阿片受体介导。6.药物制剂，其包含权利要求1所述的化合物及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。7.药物制剂，其包含权利要求1所述的化合物，其中该可药用载体为含水载体。8.治疗败血性休克的方法，其包括向需要其的受试者施与治疗有效量的权利要求1的化合物。9.治疗炎症的方法，其包括向需要其的受试者施与治疗有效量的权利要求1的化合物。10.治疗器官损伤的方法，其包括向需要其的受试者施与治疗有效量的权利要求1的化合物。11.根据权利要求10所述的方法，其中该器官损伤为肝脏损伤。12.根据权利要求10所述的方法，其中该器官损伤为肺脏损伤。13.根据权利要求10所述的方法，其中该器官损伤为肾脏损伤。14.治疗神经退行性疾病的方法，所述疾病选自帕金森病、阿尔茨海默症、认知缺陷、记忆丧失及中风，所述方法包括向需要其的受试者施与治疗有效量的权利要求1的化合物。15.治疗癌症的方法，其包括向需要其的受试者施与治疗有效量的权利要求1的化合物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、食管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌症、肝癌及前列腺癌。17.治疗心脏病的方法，所述疾病选自心脏局部缺血、充血性心力衰竭及高血压，所述方法包括向需要其的受试者施与治疗有效量的权利要求1的化合物。18.治疗神经疾病的方法，其包括向需要其的受试者施与治疗有效量的权利要求1的化合物，其附带条件是，当A为如式VIII或式VII的结构时，X不为烷基、烯丙基或环丙基。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物经口施用。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物肠胃外施用。21.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：范进财，颜茂雄，
申请(专利权)人：詹肯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]