使用纳美芬及其类似物治疗疾病制造技术

本发明专利技术公开了纳美芬及其衍生物用于治疗病症或疾病的方法，所述治疗作用并非通过阿片剂受体介导。所述病症和疾病包括病毒感染如乙型肝炎和丙型肝炎、器官损伤、败血性休克、各种癌症及和与超氧化物、ＴＮＦ－α或ｉＮＯＳ超量产生有关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用纳美芬及其类似物治疗疾病
技术介绍
本申请要求2004年9月8日申请的美国申请系列号第10/936,431号的 优先权。本专利技术涉及6-亚甲基吗啡喃如纳美芬(Nalmefene)的新医药用途。在PCT公开WO03/097608中，我们已描述过包括纳曲酮(naltrexone) 在内的阿片和阿片样化合物的很多新医药用途。纳美芬(6-亚曱基6-脱氧-N-环丙基甲基-14-羟基二氢去甲吗啡)是一个 具有纯拮抗剂活性的长效用、可口服的、强效的麻醉药拮抗剂(narcotic antagonists美国专利第3,814,768号和3,896,226号(两专利颁予Fishman) 为纳美芬最早的专利。关于纳美芬的多种医药用途^f艮多已被提出过。美国专利第4，863，928号(Atkinson授权给Baker Cummins)描述纳美芬 用于治疗关节性疾病或相关炎症，所述待治疗的疾症包括类风湿性关节炎、 幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊推炎、牛皮癣性关节炎、 急性痛风性关节炎、赖特尔综合征(Reiter，ssyndrome)、滑嚢炎^1炎。美国专利第4，877，791号和第4,923,875号揭示纯麻醉药拮抗剂如纳 美芬及纳曲酮可能抑制膀胱壁和皮肤中的肥大细胞组胺的释放。美国专利第4,994,466号(Sherman授权给Baker Cummins)描述一种治 疗多发性硬化的方法，这方法可能解除症状、预防症状阶段的重现及诱导 緩解减轻。该专利也揭示多发性硬化的病人每天可施用大约1到100毫克 的纯麻醉药拮抗剂如纳美芬及纳曲酮，为病人的方便、舒适及安全，口服 是优选的，但是肠胃外及其它的服用方法也可使用。美国专利第5,013,740号(Glover)建议用纳美芬来治疗与外伤压力后的病症及治疗昏迷相关的"感情的麻木"。美国专利第5817665号与5856332号(Dante)描述联合阿片样物质的拮 抗剂(纳美芬被提及)与 一种或多种5-羟色胺(5-HT)或去甲肾上腺素再摄取 抑制剂和/或锂，用于治疗通过抑郁症、强迫症、焦虑性抑郁症、躁狂、 燥狂性抑郁症、同时有狂躁事件的抑郁症、以及与引起癫痫发作的疾病(可 用卡马西平(carbamazepine)抑制)伴发的抑郁症表征的精神病或情感病、 任意这些精神病、情感病、或伴有癫痫发作的精神病或情感病的组合。美国专利第4873076号(Fishman)描述benzodiaz印ines与阿片镇痛药 (包括纳美芬)的组合可导致麻醉或神志清楚的方法。美国专利第4880813号(Frost，授权给Baker Cummins)描述在可药用 的液体载体中的纳美芬局部施用至患者的鼻道，用于治疗过敏性鼻炎。美国专利第4946848号(Tuttle，授权给Baker Cummms)描述以口服方 法治疗受试者的抗原诱导的或疾病诱导的瘙痒，纳美芬的剂量约1至约25 毫克。纳美芬除了能拮抗阿片样物质的镇静、呼吸机能降低和其它作用之外， 在专利文献也描述它可用于治疗其它疾病例如儿童运动过强(美国专利第 4,454,142号)，老年性痴呆(美国专利第4，511，570号)，婴儿突然死亡综合 征(美国专利第4，639,455号)，自体免疫病(美国专利第4，857，533号)，关节 炎和炎性疾病(美国专利第4,863,928号)，间质膀胱炎(美国专利第4,877,791 号和欧洲公开367533)，过敏性鼻炎(美国专利第4,880,813号)。美国专利 第4，923，875号公开了局部施用纳美芬治疗风疹、各种各样的湿疹和其它肥 大细胞导致的皮肤性疾病(不使用在全身性肥大细胞疾病中的口服纳美 芬)。PCT申请US86/02268号公开了纳美芬用于治疗抗原诱导的过敏反应， 其包括那些肥大细胞的脱颗粒为起因的过敏反应。美国专利第5057322号和欧洲公开第471525号(Frost,授权给Baker Cummins)描述纯麻醉药拮抗剂(例如纳美芬)可用于治疗患有肥大细胞疾 病的病人。美国专利第4,863,928号公开每日施用麻醉药拮抗剂(例如纳美芬或纳6曲酮)用于治疗患有关节炎疾病的病人或动物的方法。美国专利第5,086,058号公开治疗酒精中毒的方法。这方法是让病人饮 用酒精々大料，用麻醉药拮抗剂纳美芬阻断乙醇在脑中的正面增强作用。四名患有多嚢状卵巢综合征及黑棘皮症的妇女病人施用纳美芬后，原 本升高的胰岛素浓度被降下，所述降下延伸了好几天(R. Givens等；J.Clin. Endocr.&Metab.64/2， 1987年，pp.377-382)。文献已有报道:相似于纳曲 酮，纳美芬有相当好的受体结合特征，并有更好的效力及对肝没有毒性。 这个报告包括胰岛素和葡萄糖浓度，胰岛素葡萄糖比率(I/G)作为胰岛素抗 性的测度，并且包括研究生长激素(GH)、黄体生成素(LH)、促卵泡激素 (FSH)、脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)、皮质醇、睾甾酮和催乳素(PRL)的水 平。然而这个报告并没有提到血脂的任意值，如游离脂肪酸(FFA)、甘油 三酯(TG)和任一胆固醇级分。美国专利第5878750号，6262062号和6528520号(Clemens)建议用纳 美芬治疗慢性心脏病风险因素。美国专利第6004970号(O"Malley)建议用纳美芬来帮助放弃抽烟。美国专利第652225062号(Levine，授权给加州大学)教导使用相对地低 剂量的K阿片样物质Nalbuphine与低剂量的阿片样物质拮抗剂的组合以 治疗人的疼痛，其阿片样物质拮抗剂选自纳洛酮(naloxone)、纳曲酮和纳美 芬。美国专利第6734188号(Rhodes)描述纳美芬为一个较不优选的阿片样 物质拮抗剂用于治疗肠惹急综合征。美国专利第6737400号(Crain，授权 给Albert Einstein医学院)则讨论关于它这方面的用途。在此项领域中的先前研究工作通常集中于这些吗啡衍生物作为止痛 剂、吗啡拮抗剂或止咳药用途的研究。但是，最近文献已报道一些吗啡衍 生物的潜在新用途，其可能不通过吗啡受体介导。在中枢神经系统的神经退行疾病研究上的最近#公开阿片才羊物质 可在调节炎性因子如促炎性细胞因子、自由基和花生四烯酸的代谢物在小 胶质细胞中的表达，及在介导与免疫相关的神经退行性疾病上起作用，」甴.￡^/ .#^/.丑/0/.402: 29-33 (1996) ; A^v.D/^n/.12: 855-858 (1997)。 纳洛酮 (naloxone)， 一种吗啡拮抗剂，公开在/ jP/^/tm""/.￡>jc/ . T7^m/7.293，607-617 ( 2000 )中，其通过抑制小胶质细胞活化作用和超氧化 物产生而使大鼠多巴胺能神经元免于炎性损害。对反复使用阿片样物质的耐药性及身体依赖性发展的可能性是所有阿 片样药物的典型特性，并且发展为心理依赖性(意即成瘾性)的可能性是 使用阿片样物质治疗疼痛的主要顾虑之一。与使用阿片样物质相关的另一 主要顾虑是这些药物从疼痛中的病人转移到另一个为娱乐目的的人(非病 人)，例如成瘾者。因此，希望提供用于预防或治疗如本文中所述的各种 病症的阿片样物质和阿片样物质样化合物。由氧还原获取能本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防或治疗选自病毒感染、败血性休克、器官损伤、神经疾病、神经退行性疾病、癌症、及与超氧阴离子自由基、ＴＮＦ－α或ｉＮＯＳ的超量产生有关的疾病的方法，所述方法包括向需要其的人或动物施用治疗有效量的式Ｒ－Ａ－Ｘ的化合物，其中：　Ｒ为Ｈ、烷 基、烯丙基、苯基、苄基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↓［４］，其中ｍ为０到６，且Ｒ↓［４］可为环结构，　Ａ是　＊＊＊　Ｘ可为Ｈ、烯丙基、肉桂酰基、巴豆酰基、（ＣＨ↓［２］）Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］－４Ｆ、（ＣＨ↓［２］）ｎＣ＝Ｃ Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］、（ＣＨ↓［２］）ｎＣ≡ＣＲ↓［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［５］及（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨＲ↓［６］Ｒ↓［７］，其中ｍ为０到６、ｎ为０至６，Ｒ↓［３］可为Ｈ、烷基或与Ｒ↓［４］相同，其中Ｒ↓［４］为上述，且Ｒ↓［５］可为烷基、ＣＮ、ＣＯＲ↓［８］，或为选自由下列结构组成的群组的结构：　＊＊＊　其中Ｙ可为Ｏ、Ｓ或Ｎ；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自独立地与如上文定义的Ｒ↓［４］相同，Ｒ↓［８］为烷基、与如上文定义的Ｒ↓［４］相同、或当Ｒ↓［ ５］为上述结构（Ⅸ－ⅩⅧ）时与Ｒ↓［５］相同。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ESC吴，
申请(专利权)人：詹肯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]